го, обладающего активностью тирозиновой протеинкиназы и участ вующего в передаче сигнала внутрь клетки. Резко повышенная экспре сия HER2 выявлена при раке молочной железы. Эпидермальные фак торы роста стимулируют пролиферацию, предупреждают развитие апоптоза, стимулируют ангиогенез и метастазирование опухоли. Дока зана высокая терапевтическая эффективность моноклональных анти тел против внеклеточного домена HER2 (лекарственный препарат trastuzumab, прошедший клинические испытания в США) при лечении рака молочной железы.
Следовательно, протоонкогены могут нормально функциони ровать как регуляторы «активации» роста и дифференцировки клеток и служить ядерными мишенями для сигналов, генерируемых фактора ми роста. При альтерации или разрегулировании они могут обеспечить определяющий стимул нерегулируемого роста клетки и аномальной дифференцировки, что характерно для неопластических состояний. Рассмотренные выше данные указывают на важнейшую роль протоон когенов в функционировании нормальных клеток, регуляции их про лиферации и дифференцировки. «Поломка» этих механизмов внутри клеточной регуляции (в результате действия ретровирусов, химиче ских канцерогенов, радиации и т. д.) может привести к злокачествен ной трансформации клетки.
Помимо протоонкогенов, контролирующих клеточную про лиферацию, важная роль в опухолевой трансформации принадлежит повреждению рост-ингибирующих опухолевых супрессорных генов
(англ. growth-inhibiting cancer-suppressor genes), выполняющих функ цию антионкогенов. В частности, при многих опухолях обнаружива ются мутации гена, кодирующего синтез протеина p53 (англ. p53 tumor suppressor protein), запускающего в нормальных клетках сигнальные пути, которые участвуют в регуляции клеточного цикла (остановка перехода из G1-фазы в S фазу клеточного цикла), индукции процессов апоптоза, торможении ангиогенеза. В опухолевых клетках ретинобла стомы, остеосарком, мелкоклеточного рака легкого отсутствует синтез протеина ретинобластомы (англ. pRB protein) вследствие мутации ко дируюшего этот белок гена RB. Этот белок участвует в регуляции G1 фазы клеточного цикла. Важную роль в развитии опухолей играет и мутация генов bcl-2 (англ. anti-apoptotic protein B-cell lymphoma 2),
приводящая к ингибированию апоптоза.
Для возникновения опухоли не менее важным, чем факторы, вызывающие ее, является и избирательная чувствительность клеток к этим факторам. Установлено, что непременной предпосылкой для по явления опухоли является наличие в исходной ткани популяции деля
180
щихся клеток. Вероятно, именно поэтому зрелые нейроны головного мозга взрослого организма, полностью утратившие способность к де лению, никогда не образуют опухоль в отличие от глиальных элемен тов головного мозга. Поэтому ясно, что все факторы, способствующие пролиферации ткани, способствуют и возникновению неоплазмы. Пер вое поколение делящихся клеток высокодифференцированных тканей не является точной копией родительских, высокоспециализированных клеток, а оказывается как бы «шагом назад» в том смысле, что харак теризуется более низким уровнем дифференцировки, некоторыми эм бриональными чертами. В дальнейшем, в процессе деления они диф ференцируются в строго детерминированном направлении, «дозревая» до фенотипа, присущего данной ткани. Эти клетки имеют менее жест кую программу поведения, чем клетки с завершенным фенотипом, кроме того, они могут быть некомпетентными к некоторым регули рующим воздействиям. Естественно, что генетический аппарат этих клеток более легко переключается на путь опухолевой трансформации,
иони служат непосредственными мишенями для онкогенных факто ров. Превратившись в элементы неоплазмы, они сохраняют некоторые черты, характеризующие ту стадию онтогенетического развития, на которой их застал переход в новое состояние. С этих позиций стано вится понятной повышенная чувствительность к онкогенным факто рам эмбриональной ткани, сплошь состоящей из незрелых, делящихся
идифференцирующихся элементов. Это также во многом определяет феномен трансплацентарного бластомогенеза: дозы бластомогенных химических соединений, безвредных для беременной самки, действу ют на зародыш, что приводит к появлению опухолей у детеныша по сле рождения.
Стадия стимуляции роста опухоли
За стадией инициации наступает стадия стимуляции роста опухоли. На стадии инициации происходит перерождение одной клет ки в опухолевую, но необходима еще целая серия клеточных делений для продолжения опухолевого роста. В ходе этих повторных делений образуются клетки с различными способностями к автономному рос ту. Клетки, которые подчиняются регуляторным влияниям организма, уничтожаются, а клетки, наиболее склонные к автономному росту, приобретают преимущества в росте. Происходит селекция, или отбор наиболее автономных клеток, а значит и наиболее злокачественных. На рост и развитие этих клеток оказывают влияние различные факто ры – одни из них ускоряют процесс, а другие, наоборот, угнетают его, чем препятствуют развитию опухоли. Факторы, которые сами по себе
181
не способны инициировать опухоль, не способны вызывать опухоле вую трансформацию, но стимулируют рост уже возникших опухоле вых клеток, получили название коканцерогенов. К ним прежде всего относят факторы, вызывающие пролиферацию, регенерацию или вос паление. Это фенол, карболовый эфир, гормоны, скипидар, заживаю щие раны, механические факторы, митогены, клеточная регенерация и др. Эти факторы вызывают рост опухоли только после или при совме стном действии с канцерогеном, например рак слизистой губы у ку рильщиков трубок (коканцерогенный механический фактор), рак пи щевода и желудка (механический и термический факторы), рак моче вого пузыря (результат инфекции и раздражения), первичная карцино ма печени (чаще всего на основе цирроза печени), рак легких (в сига ретном дыме, кроме канцерогенов – бензпирена и нитрозамина, со держатся фенолы, выступающие в роли коканцерогенов). Понятие ко канцерогенез не следует путать с понятием синканцерогенез, о котором мы говорили ранее. Под синканцерогенезом понимают синергическое действие канцерогенов, т.е. веществ, способных вызывать, индуциро вать опухоль. Эти вещества способны заменять друг друга в индукции опухоли. Под коканцерогенезом подразумевают факторы, которые способствуют канцерогенезу, но сами по себе не являются канцероге нами.
Стадия прогрессии опухоли
Вслед за инициацией и стимуляцией наступает стадия про грессии опухоли. Прогрессия – это неуклонное увеличение злокачест венных свойств опухоли в ходе ее роста в организме хозяина. По скольку опухоль представляет собой клон клеток, берущих свое нача ло от одной материнской клетки, то, следовательно, и рост, и прогрес сия опухоли подчиняются общебиологическим закономерностям кло нального роста. Прежде всего, в опухоли можно выделить несколько клеточных пулов, или несколько групп клеток: пул стволовых клеток, пул пролиферирующих клеток, пул непролиферирующих клеток и пул теряющихся клеток.
Пул стволовых клеток. Эта популяция опухолевых клеток обладает тремя свойствами: 1) способностью к самоподдержанию, т.е. способностью сохраняться неопределенно долго при отсутствии по ступления клеток: 2) способностью продуцировать дифференцирован ные клетки; 3) способностью восстанавливать нормальное количество клеток после повреждения. Только стволовые клетки имеют неограни ченный пролиферативный потенциал, в то время как нестволовые раз множающиеся клетки после ряда делений неизбежно погибают. Сле
182
довательно, стволовые клетки в опухолях можно определить как клет ки, способные к неограниченной пролиферации и возобновлению рос та опухоли после повреждения, при метастазировании и прививке дру гим животным.
Пул пролиферирующих клеток. Пролиферативный пул (или ростовая фракция) – это доля клеток, участвующих в данный момент в пролиферации, т.е. находящихся в митотическом цикле. Понятие о пролиферативном пуле в опухолях получило за последние годы широ кое распространение. Ему придается большое значение в связи с про блемой лечения опухолей. Это связано с тем, что многие активные противоопухолевые агенты действуют в основном на делящиеся клет ки, и величина пролиферативного пула может являться одним из фак торов, определяющих разработку схем лечения опухолей. При иссле довании пролиферативной активности опухолевых клеток оказалось, что продолжительность цикла у таких клеток меньше, а пролифера тивный пул клеток больше, чем в нормальной ткани, но в то же время оба эти показателя никогда не достигают величин, характерных для регенерирующей или стимулированной нормальной ткани. Мы не имеем права говорить о резком возрастании пролиферативной актив ности опухолевых клеток, так как нормальная ткань может пролифе рировать и пролиферирует при регенерации более интенсивно, чем растет опухоль.
Пул непролиферирующих клеток. Представлен двумя видами клеток. С одной стороны, это клетки, способные к делению, но вы шедшие из клеточного цикла и вступившие в стадию G0, или фазу по коя. Основным фактором, определяющим появление этих клеток в опухолях, является недостаточность кровоснабжения, приводящая к гипоксии. Строма опухолей растет медленнее паренхимы. По мере роста опухоли перерастают собственное кровоснабжение, что приво дит к уменьшению пролиферативного пула. С другой стороны, пул непролиферирующих клеток представлен клетками созревающими, т.е. часть клеток опухоли способна к созреванию и дозреванию до зре лых форм клеток. Однако при нормальной пролиферации во взрослом организме в условиях отсутствия регенерации имеется равновесие ме жду делящимися и созревающими клетками. В таком состоянии диф ференцируются, а значит теряют способность к размножению 50% клеток, образовавшихся при делении. В опухолях же пул созревающих клеток уменьшается, т.е. дифференцируется менее 50% клеток, что является обязательным условием прогрессивного роста. Механизм такого нарушения остается неясным.
183
Пул теряющихся клеток. Явление потери клеток в опухолях известно давно, она определяется тремя различными процессами: ги белью клеток, метастазированием, созреванием и слущиванием клеток (более характерно для опухолей желудочно-кишечного тракта, кожи). Очевидно, что для большинства опухолей основным механизмом кле точной потери является гибель клеток. В опухолях она может идти двумя путями: 1) при наличии зоны некроза клетки непрерывно поги бают на границе этой зоны, что ведет к увеличению количества некро тического материала; 2) гибель изолированных клеток вдали от зоны некроза. К гибели клеток могут привести четыре основных механизма:
1)внутренние дефекты опухолевых клеток, т.е. дефекты ДНК клеток;
2)созревание клеток в результате сохранения в опухолях процесса, свойственного нормальным тканям; 3) недостаточность кровоснабже ния, возникающая в результате отставания роста сосудов от роста опу холи (наиболее важный механизм гибели клеток в опухолях); 4) им мунное разрушение опухолевых клеток.
Состояние перечисленных выше пулов клеток, составляющих опухоль, и определяет опухолевую прогрессию. Законы этой опухоле вой прогрессии были сформулированы в 1949 г. L. Foulds в виде шести правил развития необратимых качественных изменений в опухоли, ведущих к накоплению малигнизации (злокачественности).
Правило 1. Опухоли возникают независимо друг от друга (процессы злокачественности идут независимо друг от друга в различ ных опухолях у одного и того же животного).
Правило 2. Прогрессия в данной опухоли не зависит от дина мики процесса в других опухолях того же организма.
Правило 3. Процессы малигнизации не зависят от роста опу
холи.
Примечания:
а) при первичной манифестации опухоль может быть на различной стадии малигнизации; б) необратимые качественные изменения, возникающие в
опухоли, не зависят от размеров опухоли.
Правило 4. Прогрессия опухоли может осуществляться либо постепенно, либо скачками, внезапно.
Правило 5. Прогрессия опухоли (или изменение свойств опу холи) идет в каком-то одном (альтернативном) направлении.
Правило 6. Прогрессия опухоли не всегда достигает своей ко нечной точки развития в течение жизни хозяина.
Из всего вышесказанного следует, что опухолевая прогрессия связана с непрерывным делением опухолевых клеток, в процессе ко
184