торого появляются клетки, отличающиеся по своим свойствам от пер воначальных опухолевых клеток. Прежде всего это касается биохими ческих сдвигов в опухолевой клетке: в опухоли не столько возникают новые биохимические реакции или процессы, сколько происходит из менение соотношения между процессами, протекающими в клетках нормальной, неизмененной ткани.
В опухолевых клетках наблюдается снижение процессов ды хания (по мнению Отто Варбурга, 1955 г., нарушение дыхания являет ся основой опухолевой трансформации клетки). Дефицит энергии, воз никающей в результате снижения дыхания, вынуждает клетку каким то образом восполнять потери в энергии. Это приводит к активации аэробного и анаэробного гликолиза. Причинами повышения интенсив ности гликолиза являются увеличение активности гексокиназы и от сутствие цитоплазматической глицеро-фосфатдегидрогеназы. Счита ется, что около 50% энергетических потребностей опухолевых клеток покрывается за счет гликолиза. Образование в опухолевой ткани про дуктов гликолиза (молочной кислоты) вызывает ацидоз. Распад глюко зы в клетке идет и по пентозофосфатному пути. Из окислительных реакций в клетке осуществляется распад жирных кислот и аминокис лот. В опухоли резко повышена активность анаболических ферментов обмена нуклеиновых кислот, что свидетельствует о повышении их синтеза.
Большинство опухолевых клеток пролиферируют. Вследствие повышенной пролиферации клеток усиливается синтез белков. Однако в опухолевой клетке помимо обычных клеточных белков начинают синтезироваться и новые белки, которые отсутствуют в нормальной исходной ткани, это является следствием дедифференцировки опухо левых клеток, по своим свойствам они начинают приближаться к эм бриональным клеткам и клеткам-предшественникам. Опухолевоспе цифические белки имеют сходство с эмбриональными белками. Их определение имеет значение для ранней диагностики злокачественных новообразований. В качестве примера можно привести выделенный Ю.С. Татариновым и Г.И. Абелевым -фетопротеин, не определяю щийся в сыворотке крови здоровых взрослых людей, но с большим постоянством встречающийся при некоторых формах рака печени, а также при избыточной регенерации печени в условиях повреждения. Эффективность предложенной ими реакции была подтверждена про веркой по линии ВОЗ. Другим белком, выделенным Ю.С. Татарино вым, является трофобластический 1-гликопротеин, повышение синте за которого наблюдается при опухолях и беременности. Важное диаг ностическое значение имеет определение канцероэмбриональных бел
185
ков с различной молекулярной массой, раковоэмбрионального антиге на и др.
Вместе с тем нарушение структуры ДНК приводит к тому, что клетка утрачивает способность синтезировать некоторые белки, кото рые она синтезировала в нормальных условиях. А так как ферменты – это белки, клетка утрачивает ряд специфических ферментов и, как следствие, ряд специфических функций. В свою очередь, это приводит к выравниванию или нивелировке ферментативного спектра различ ных клеток, составляющих опухоль. Опухолевые клетки имеют отно сительно единообразный ферментный спектр, что является отражени ем их дедифференцировки.
Можно выделить ряд свойств, специфичных для опухолей и составляющих их клеток.
1. Бесконтрольная пролиферация клеток. Это свойство явля ется неотъемлемой чертой любой опухоли. Опухоль развивается за счет ресурсов организма и при непосредственном участии гумораль ных факторов организма-хозяина, но этот рост не вызван и не обу словлен его потребностями; напротив, развитие опухоли не только не поддерживает гомеостаз организма, но и имеет постоянную тенден цию его нарушать. Значит, под бесконтрольностью роста имеют в виду рост, не обусловленный потребностями организма. Вместе с тем мест ные и системные ограничивающие факторы могут влиять на опухоль в целом, замедлять темп роста, определять число пролиферирующих в ней клеток. Замедление роста опухоли может идти и по пути увеличе ния разрушения клеток опухоли (как, например, в мышиных и крыси ных гепатомах, которые при каждом митотическом цикле теряют до 90% разделившихся клеток). Сегодня мы уже не имеем права гово рить, как это делали наши предшественники еще 10–20 лет назад, о том, что опухолевые клетки вообще не чувствительны к регулирую щим стимулам и влияниям. Так, еще недавно считалось, что опухоле вые клетки полностью утрачивают способность к контактному тормо жению, т.е. не поддаются сдерживающему деление влиянию соседних клеток (делящаяся клетка при контакте с соседней клеткой в нормаль ных условиях перестает делиться). Оказалось, что опухолевая клетка все же сохраняет способность к контактному торможению, только эф фект наступает при большей, чем в норме, концентрации клеток и при контакте опухолевой клетки с клетками нормальными.
Подчиняется опухолевая клетка и тормозящему пролифера цию действию ингибиторов пролиферации, образуемых зрелыми клет ками (например, цитокинов и низкомолекулярных регуляторов). Влияют на рост опухоли и цАМФ, цГМФ, простагландины: цГМФ
186
стимулирует пролиферацию клеток, а цАМФ тормозит ее. В опухоли равновесие сдвинуто в сторону цГМФ. Простагландины влияют на пролиферацию опухолевых клеток через изменение концентрации циклических нуклеотидов в клетке. Наконец, на рост в опухоли могут влиять сывороточные ростовые факторы, которые получили название поэтинов, различные метаболиты, доставляемые в опухоль кровью.
Большое влияние на пролиферацию опухолевых клеток ока зывают клетки и межклеточное вещество, составляющие основу опу холевого «микроокружения». Так опухоль, медленно растущая в од ном месте организма, будучи пересажена в другое место, начинает расти быстро. Например, доброкачественная папиллома Шоупа кроли ка, будучи трансплантирована тому же животному, но в другие части тела (мышцы, печень, селезенку, желудок, под кожу), превращается в высокозлокачественную опухоль, которая, инфильтрируя и разрушая прилегающие ткани, в короткие сроки приводит к гибели организма.
В патологии человека встречаются стадии, когда клетки сли зистой оболочки попадают в пищевод и в нем приживляются. Такая «дистопическая» ткань проявляет тенденцию к образованию опухолей.
Опухолевые клетки, однако, утрачивают верхний «лимит» числа их делений (так называемый лимит Хайфлика). Нормальные клетки делятся до определенного максимального предела (у млекопи тающих в условиях клеточной культуры – до 30–50 делений), после чего они погибают. Опухолевые же клетки приобретают способность к бесконечному делению. Результатом этого феномена является иммор тализация («бессмертие») данного клона клеток (при ограниченном сроке жизни каждой отдельной клетки, его составляющей).
Следовательно, нерегулируемый рост следует считать фунда ментальным признаком любой опухоли, в то время как все следующие признаки, о которых пойдет речь, являются вторичными – результатом прогрессии опухоли.
2. Анаплазия (от греч. ana – обратное, противоположное и plasis – формирование), катаплазия. Многие авторы полагают, что анаплазия, или снижение уровня дифференцировки ткани (морфологи ческие и биохимические характеристики) после ее неопластического превращения, является характерной чертой злокачественной опухоли. Клетки опухоли утрачивают характерную для нормальных клеток спо собность образовывать специфические тканевые структуры и выраба тывать специфические вещества. Катаплазия – явление сложное, и оно не может быть объяснено лишь сохранением черт незрелости, соответ ствующих той стадии онтогенеза клетки, на которой ее застигло не опластическое превращение. Этот процесс затрагивает опухолевые
187
клетки не в одинаковой степени, что часто приводит к образованию клеток, не имеющих аналогов в нормальной ткани. В таких клетках имеет место мозаика сохранившихся и утраченных признаков клеток данного уровня зрелости.
3. Атипизм. С анаплазией связан атипизм (от греч. а – отрица ние и typicos – образцовый, типичный) опухолевых клеток. Различают несколько разновидностей атипизма.
Атипизм размножения, обусловленный упоминавшимся ра нее нерегулируемым ростом клеток и утратой верхнего предела или «лимита» числа их делений.
Атипизм дифференцировки, проявляющийся в частичной или полной ингибиции созревания клеток.
Морфологический атипизм, который подразделяется на кле точный и тканевой. В злокачественных клетках имеет место значи тельная вариабельность размеров и формы клеток, размеров и числа отдельных клеточных органоидов, содержания ДНК в клетках, формы
ичисла хромосом. В злокачественных опухолях наряду с атипизмом клеток имеет место тканевой атипизм, который выражается в том, что, по сравнению с нормальными тканями, в злокачественных опухолях иная форма и величина тканевых структур. Например, размеры и фор ма железистых ячеек в опухолях из железистой ткани аденокарцино мах резко отличаются от исходных нормальных тканей. Тканевой ати пизм без клеточного атипизма характерен только для доброкачествен ных опухолей.
Метаболический и энергетический атипизм, который вклю чает в себя: интенсивный синтез онкобелков («опухолеродных», или «опухолевых» белков); снижение синтеза и содержания гистонов (бел ков-супрессоров транскрипции); образование не свойственных зрелым
клеткам эмбриональных белков (в том числе -фетопротеина); изме нение способа ресинтеза АТФ; появление субстратных “ловушек”, которые проявляются усиленным захватом и потреблением глюкозы для энергообразования, аминокислот для построения цитоплазмы, хо лестерина для построения мембран клетки, а также -токоферола и других антиоксидантов для защиты от свободных радикалов и стаби лизации мембран; снижение в клетке концентрации внтутриклеточно го мессенджера цАМФ.
Физико-химический атипизм, который сводится к увеличе нию содержания в опухолевых клетках воды и ионов калия на фоне снижения концентрации ионов кальция и магния. При этом увеличе ние содержания воды облегчает диффузию субстратов метаболизма
188
внутрь клеток и его продуктов наружу; снижение содержания Са2+ уменьшает межклеточную адгезию, а увеличение концентрации К+ препятствует развитию внутриклеточного ацидоза, обусловленного усилением гликолиза и накоплением молочной кислоты в перифериче ской, растущей зоне опухоли, поскольку отмечается интенсивный вы ход из распадающихся структур К+ и белка.
Функциональный атипизм, характеризующийся полной или частичной утратой опухолевыми клетками способности вырабатывать специфические продукты (гормоны, секреты, волокна); или неадекват ным, нецелесообразным усилением этой продукции (например, повы шением синтеза инсулина инсуломой – опухолью из клеток панкреа тических островков Лангерганса); или «извращением» отмеченной функции (синтез опухолевыми клетками при раке молочной железы гормона щитовидной железы – кальциотонина или синтез опухолевы ми клетками рака легких гормонов передней доли гипофиза – адрено кортикотропного гормона, антидиуретического гормона и др.). Функ циональный атипизм, как правило, связан с биохимическим атипиз мом.
Антигенный атипизм, который проявляется в антигенном упрощении либо, наоборот, в появлении новых антигенов. В первом случае имеет место утрата опухолевыми клетками антигенов, имев шихся в исходных нормальных клетках (например, утрата опухолевы ми гепатоцитами органоспецифического печеночного h-антигена), а во
втором – появление новых антигенов (например, -фетопротеина).
Атипизм «взаимодействия» опухолевых клеток с организ мом, который состоит в том, что клетки не участвуют в согласованной взаимосвязанной деятельности органов и тканей организма, а наобо рот, нарушают эту гармонию. Например, сочетание иммунодепрессии, снижения противоопухолевой резистентности и потенцирования им мунной системой роста опухоли ведет к «ускользанию» опухолевых клеток из-под системы иммунного надзора. Секреция опухолевыми клетками гормонов и других биологически активных веществ, лише ние организма незаменимых аминокислот, антиоксидантов, стрессор ный эффект опухоли и т.д. усугубляют ситуацию.
4. Инвазивность и деструктивный рост. Способность опухо левых клеток врастать (инвазивность) в окружающие здоровые ткани (деструктивный рост) и разрушать их – характерные свойства всех опухолей. Опухоль индуцирует рост соединительной ткани, а это при водит к образованию подлежащей опухолевой стромы, как бы «матри цы», без которой развитие опухоли невозможно. Клетки новообразо
189