Материал: Черешнев ВА, Шилов, Черешнева. Экспериментальные модели в патологии
а предотвращение развития системного воспаления является более сложной задачей, чем при варианте «продавливание». При варианте «прорыв» очаг классического воспаления может отсутствовать или его значение для развития системного воспаления несущественно.
Примеры развития системного воспаления по типу «прорыв»:
–наиболее критические варианты острых, стремительно раз вивающихся травматических поражений различной природы;
–молниеносный сепсис у человека или экспериментальный генерализованный феномен Шварцмана у животных;
–гемотрансфузионный шок или иные причины массивного внутрисосудистого гемолиза;
–анафилактический шок;
–краш-синдром (синдром длительного сдавливания, который развивается после восстановления кровоснабжения в сдавленной ко нечности);
–действие биологических ядов, неуправляемо активирующих системы гемостаза или комплемента во внутрисосудистой среде;
–эмболия околоплодными водами – действие тканевого фак тора (тканевого тромбопластина) на систему гемостаза во внутрисосу дистой среде.
Конкретные факторы альтерации первично могут задейство вать сразу несколько звеньев «внутренней» программы воспаления, например, инфекционные паттерны или продукты тканевой деструк ции при генерализации непосредственно активируют многие типы клеток и системы плазменных белков, участвующих в развитии воспа ления. Между тем, действие растворимых аллергенов направлено пре имущественно на систему тучных клеток, с последующим вовлечени ем и других звеньев, но уже вторично, через регуляторные факторы мастоцитов (см. рис. 21). В последнем случае, своевременное блоки рование эффектов активации тучных клеток в первые 1–2 ч развития анафилактического шока, в принципе, может предотвратить развитие системного воспаления. Не любой вариант шоковых состояний можно ассоциировать с развитием системного воспаления. Например, при острой кровопотере через несколько минут может развиться гипово лемический шок (потеря общего объёма циркулирующей жидкости), но системное воспаление может полноценно проявиться как типовой патологический процесс только через несколько часов после этого, и то если последствия массивной кровопотери не будут своевременно устранены.
155
Методологические аспекты оценки системного воспаления
Ключевое значение для распознавания образа системного вос паления имеет регистрация системной воспалительной реакции, как проявления системного клеточного стресса, по концентрации в крови стресс-молекул, особенно отдельных типов провоспалительных и ус ловно антивоспалительных цитокинов. При этом необходимо учиты вать следующие закономерности:
-изменения различных факторов системной воспалительной реакции в крови связаны нелинейно, что требует использования инте гральных показателей;
-любые классификации клеточного стресса до определённой степени условны, поскольку этот процесс сложен и не вполне дискре тен;
-проявления клеточного стресса на системном уровне дина мичны и неоднозначны в различных органах и тканевых компартамен тах;
-концентрация стресс-молекул в крови характеризует общее, усреднённое состояние клеток организма; в свою очередь, эти фоно вые изменения отражают наличие не только четко классифицируемых фаз системного воспаления, но также и промежуточных (смешанных) фаз и различных вариантов межфазовых переходов;
-в основе конкретного клинически относительно однородного критического состояния (например, тяжёлый шок) могут лежать раз личные фазы системного воспаления.
Любые методы оценки системной воспалительной реакции в большинстве случаев описывают или прогнозируют вероятностные события внутренне противоречивого процесса. В этих целях целесооб разно использовать шкалы качественной оценки системной воспали тельной реакции, например шкалу уровней реактивности (УР) от 0 до 5 баллов. Эта шкала отражает вероятность развития системного воспа ления по интегральной оценке индивидуальных уровней системной воспалительной реакции, основанных на определении в плазме крови не менее чем 3–5 информативных для этих целей стресс-молекул.
Патогенетическое значение определения уровней реактивно сти схематично отражено на рис. 22. В целом УР-4–5 с большой сте пенью вероятности регистрирует гиперэргическую фазу (фазу флого генного удара) системного воспаления. В то же время шкала уровней реактивности самостоятельно не может идентифицировать депрессив ную фазу системного воспаления, поскольку эта фаза сходна с некото рыми вариантами классического воспаления.
156
Системная |
нет |
|
|
|
есть |
|
|
|
воспалитель |
|
|
(уровни в крови стресс-молекул) |
|
||||
ная реакция |
|
|
|
|
|
|
|
|
Шкала УР |
УР-0 |
УР-1 |
|
УР-2 |
УР-3 |
УР-4 |
|
УР-5 |
Системное |
нет |
нет |
|
скорее |
да/нет? |
скорее |
|
да |
воспаление |
|
|
|
нет |
|
да |
|
|
Депрессивная фаза
Фазыфлогогенногоудара
Классическое воспаление
Рис. 22. Роль шкалы уровней реактивности (УР) в дифференциации двух типовых патологических процессов – системного воспаления (его фаз) и классического воспаления
Определение УР является ключевым, необходимым, но не единственным критерием системного воспаления. Для полной оценки процесса нужен учёт, кроме проявлений органной дисфункции и УР, и других важных составляющих системного воспаления (см. рис. 21).
Кпоследним относятся:
-микротромбообразование (по отдельным критериям
ДВС-синдрома);
-системная альтерация (по накоплению в крови про дуктов тканевой деструкции);
-в некоторых случаях дистресс-реакция гипоталамо гипофизарно-надпочечниковой системы (по критическому изменению уровня некоторых эндокринных факторов, прежде всего кортизола) или проявления других частных феноменов системного воспаления.
Фазы развития системного воспаления
Схематично основные закономерности фаз системного воспа ления при вариантах развития – «продавливание» и «прорыв» пред ставлены на рис. 23 и 24.
1-я фаза – фаза развития системного воспаления (маргиналь ная) при варианте «продавливание» соответствует понятию предсис темного воспаления, или, иначе, «серой зоны» при трансформации классического воспаления в системное воспаление. Длительность фазы в этом случае может составлять примерно от одних до нескольких су ток. За это время агенты системного повреждения преодолевают со-
157
УР |
|
|
баллы |
Летальные исходы |
|
5 |
||
шок |
||
|
||
4 |
2-я фаза |
|
|
|
|
|
|
4-я фаза |
|
||
3 |
1-я |
|
|
|
|
3-я фаза |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
фаза |
|
|
5-я фаза |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|||
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Сутки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
|
|
Рис. 23. Динамика фаз развития системного воспаления при варианте «продав ливание». Здесь и на рис. 24, фазы системного воспаления: 1-я – фаза развития систем ного воспаления (маргинальная), 2-я – первичного флогогенного удара, 3-я – депрессив ная, 4-я – вторичного флогогенного удара, 5-я – разрешения; сплошные стрелки – наибо лее вероятные направления развития системного воспаления, пунктирные – менее веро ятные; жирными линиями выделены наиболее критические варианты развития системно го воспаления (так, 2-я фаза до развития феномена вторичного системного повреждения критична для жизни при развитии тяжёлого шокового состояния, 3-я и 4-я фазы критич ны по определению)
противление факторов антивоспалительной резистентности. При вари анте «провыв» длительность фазы составляет от 2 до 12 ч (см. рис. 24) и определяется скоростью задействования в системный процесс про дуктов индуцибельных генов, ответственных за реализацию базовых механизмов программы воспаления. Эта динамика определяется мол ниеносным характером преодоления барьеров антивоспалительной резистентности со стороны агентов повреждения.
2-я фаза – первичного флогогенного удара (гиперэргическая) – характеризуется гиперцитокинемией: резким повышением (в сотни и тысячи раз) в крови как провоспалительных (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, GM-CSF, TNF-α), так и условно противовоспалительных (IL-10, IL 1ra) цитокинов. Уровни системной воспалительной реакции, соответ ствующие УР-4–5, определяют преимущественно системный характер продукции стресс-молекул. Фаза также связана и с другими проявле ниями генерализации «внутренних» механизмов. Вторая фаза характе ризуется доминированием на системном уровне 2-й стадии клеточного
158
УР |
|
|
баллы |
|
Летальные исходы |
5 |
|
|
2 |
|
|
|
|
|
4 |
|
|
3 |
|
|
2 |
|
3 |
1 |
5 |
|
|
|
|
1 |
|
Выздоровление |
|
|
|
|
1,5-2 ч 5-12 ч 12-24 ч |
До 5-8 сут |
Рис. 24. Динамика фаз развития системного воспаления при варианте «про рыв»: в кружках – номера фаз; развитие 4-й фазы менее вероятно в сравнении с вариан том «продавливание» (на рисунке отсутствует)
стресса.
3-я фаза – депрессивная (гипоэргическая) – характеризуется относительно невысоким уровнем цитокинемии, со стороны как про-, так и противовоспалительных цитокинов. Развитие оксидантного стресса менее выражено, но уровень ключевого фактора сосудистой проницаемости и дилатации NО-радикала, продукта индуцибельной NO-синтазы эндотелиоцитов и миоцитов артериол, может оставаться высокой. Характерны клинические и клинико-лабораторные проявле ния микроциркуляторных расстройств, включая шок, полиорганную дисфункцию, те или иные признаки ДВС. К счастью, в таком очевид ном критическом варианте фаза проявляется не всегда, чаще в виде смешанных, «стёртых» вариантов, которые формируют межфазовые переходы, особенно при варианте «продавливание». Как правило, фаза развивается критично для жизни после очень выраженной фазы пер вичного флогогенного удара при варианте «прорыв» (см. рис. 24). На уровне целостного организма фаза характеризуется относительным доминированием 3-й стадии клеточного стресса.
4-я фаза – вторичного флогогенного удара, повторное разви тие гиперэргической фазы – связана с действием факторов вторичного системного повреждения, часто проявляется на 5–8-е сутки развития
159