тельной ткани, которое развивается через 7–12 дней после однократ ного введения массивной дозы чужеродной сыворотки. В ответ на вве дение антигена в организме образуются различные классы антител, в основном преципитирующие. Образуются иммунные комплексы, ко торые подвергаются фагоцитозу как при обычной иммунной реакции. Но в силу определенных условий (определенная величина комплекса антиген-антитело, небольшой избыток антигена и другие факторы) этот комплекс откладывается в сосудистой стенке, в результате чего активируется комплемент, выделяются медиаторы, повышается ее проницаемость. Симптомы сывороточной болезни развиваются через 6–12 дней: повышается температура тела, появляются папуловезику лярные высыпания на коже (крапивница) вплоть до геморрагических, чаще на месте введения антигена. Сыпь сопровождается сильным зу дом, расстройством гемодинамики. Иммунные комплексы чаще откла дываются в сосудах клубочков почек с набуханием и пролиферацией эндотелиоцитов и мезангиоцитов и сужением или облитерацией про света клубочковых капилляров (морфологическое проявление гломе рулонефрита). Нередко развивается повреждение суставов, увеличение селезенки и лимфатических узлов, поражение сердца (клиническое проявление – приступы стенокардии, инфаркт миокарда), легких (раз виваются эмфизема, острый отек). В тяжелых случаях развиваются генерализованные отек и крапивница. Характерными гематологиче скими проявлениями являются развитие лейкопении с относительным лимфоцитозом, реже – тромбоцитопении.
Гиперчувствительность замедленного типа (IV тип)
Классическими проявлениями реакции ГЗТ являются реакции туберкулинового типа и контактный дерматит; этот механизм лежит в основе и многих аутоиммунных заболеваний. Выделяют те же стадии, что и при других типах аллергических реакций.
Иммунологическая стадия. После первичного воздействия антигена (сенсибилизация) в результате активации, пролиферации и дифференцировки в течение 4–12 дней (в зависимости от вида антиге на) накапливаются клоны Т-лимфоцитов, несущие рецепторы к дан ному антигену. Последние обозначают как Т-эффекторы ГЗТ или ак тивированные провоспалительные Т-хелперы 1 типа (C.A. Janeway et al., 2001), так как они вовлекают в реакцию (оказывая хелперный или усиливающий эффект) вторичные эффекторы, в качестве которых вы ступают клетки моноцитарно-макрофагального происхождения и/или NK-клетки. Как и у других Т-лимфоцитов, в распознавании антигена участвуют или Т-клеточные рецепторы, связанные с CD3 ком
105
плексом, участвующим в проведении сигнала внутрь клетки. В отли чие от цитотоксических Т-лимфоцитов (фенотип CD4-8+) Т-эффекторы ГЗТ несут на своей мембране CD4 и имеют фенотип CD4+8-. При по вторном (разрешающем) воздействии аллергена Т-лимфоциты диф фундируют из кровотока к месту его поступления в организм и взаи модействуют с аллергеном (пептидные антигены распознаются в ком плексе с собственными молекулами гистосовместимости II класса, а липидные или гликолипидные в комплексе с аналогами HLA I класса – молекулами CD1).
Патохимическая стадия. После распознавания антигена про исходит активация Т-эффекторов и выброс ими медиаторов ГЗТ. К наиболее важным медиаторам относятся интерферон- (активирует клетки моноцитарно-макрофагального ряда и NK-клетки), фактор нек роза опухолей- (лимфотоксин-α) и лимфотоксин-β, фактор торможе ния миграции макрофагов (MIF), хемокины, IL-3, гранулоцитарномо ноцитарный и моноцитарный колониестимулирующие факторы (GM CSF и M-CSF) и др. Эти медиаторы запускают следующую стадию.
Патофизиологическая стадия. Главная направленность дей ствия медиаторов – усиление моноцитопоэза в костном мозге, привле чение моноцитов в зону иммунного воспаления, задержка и активация этих вторичных эффекторов, с которыми и связано дальнейшее разви тие воспаления. При невозможности элиминации патогена (например, микобактерий туберкулеза) активированные макрофаги трансформи руются в эпителиоидные клетки и гигантские клетки Пирогова Ланганса, формируя воспалительную гранулему, а в последующем – участвуя в формировании фиброзного барьера вокруг очага инфекции. Основным проявлением этой стадии является очаг аллергического продуктивного воспаления плотной консистенции.
Ведущую роль реакции ГЗТ играют в механизме следующих заболеваний и состояний:
инфекционные заболевания: туберкулез, туляремия, сап, бруцеллез, эхинококкоз, лепра, вирусные инфекции и инфекции с внутриклеточным паразитированием;
контактные дерматиты;
экзема и нейродермит;
аутоиммунные заболевания;
реакция отторжения трансплантата;
реакции противоопухолевого иммунитета.
Не при всех из перечисленных выше заболеваний и состояний реакции ГЗТ имеют отрицательное значение. Наоборот, при инфекци
106
ях, в частности туберкулезе, реакции ГЗТ играют основную защитную роль и подавлять их не надо, так как можно вызвать дессиминацию инфекционного процесса. Указанное относится и к реакциям противо опухолевого иммунитета. Вмешательство необходимо там, где реак ции ГЗТ играют отрицательную роль (например, при контактных дер матитах, экземе, нейродермите, аутоиммунных заболеваниях).
Диагностика аллергических заболеваний
Главной задачей диагностики аллергических заболеваний яв ляется поиск специфического аллергена. Лабораторные методы осно ваны на выявления антител (серологические реакции и количествен ные иммунохимические методы) или сенсибилизированных Т лимфоцитов (клеточные реакции). Для всех типов реакций важное значение имеют специально разработанные анкеты, позволяющие предварительно определить возможную группу аллергенов. Ведущая роль специалистами аллергологами отводится кожным и другим био логическим пробам с соответствующими конкретными аллергенами. Подходы к выявлению аллергена при разных типах реакций имеют свои особенности.
Для выявления реагинового типа сенсибилизации используют иммуноферментный анализ, радиоаллергосорбентный тест (RAST), радиоиммуносорбентный тест (RIST), реакцию непрямой дегрануля ции тучных клеток, реакцию дегрануляции базофилов.
Для выявления цитотоксического типа повреждения исполь зуют различные варианты комплементзависимой цитотоксической реакции, метода иммунофлюоресценции, тест Кумбса (определение неполных антиэритроцитарных антител), реакцию Штеффена (опреде ление потребления антииммуноглобулиновых антител цитотоксиче скими антителами, связанными клетками тканей); радиоиммунологи ческие методы.
Для выявления иммунокомплексного типа гиперчувствитель ности применяют различные методы определения циркулирующих иммунных комплексов.
Для определения степени выраженности сенсибилизации при реакции ГЗТ используют методы, основанные на выявлении медиато ров и их эффектов: реакцию торможения миграции макрофагов, пря мое определение продукции цитокинов (в частности, интерферона- ) после культивирования лимфоцитов с аллергеном.
Принципы этиотропной и патогенетической терапии
Терапия зависит от типа аллергических реакций.
107
При реагиновом типе гиперчувствительности первостепенное значение имеет этиотропная терапия – предупреждение контакта с соответствующим аллергеном. Среди методов патогенетической тера пии на 1-й стадии эффективен метод специфической гипосенсибили зации, которая проводится в период ремиссии и состоит в том, что больному вводят возрастающие дозы аллергена (метод впервые пред ложил А.М. Безредка в 1928 г.). Механизм гипосенсибилизации за ключается, во-первых, в постепенном связывании антител класса IgE аллергеном без развития системных реакций; во-вторых, в активации регуляторных Т-лимфоцитов, подавляющих синтез антител класса IgE; в-третьих, в переключении иммунного ответа с синтеза антител класса IgE на образование антител классов IgM, IgG и IgA, которые связыва ют аллерген без развития аллергических реакций; в-четвертых, в обра зовании блокирующих антител. На второй стадии применяют методы неспецифической десенсибилизации, направленные на угнетение син теза медиаторов аллергических реакций, их выброса из тучных клеток и базофилов, их связывания с клетками-мишенями, ингибирование внутриклеточных сигнальных путей, через которые осуществляется действие медиаторов на функции клеток мишеней. Не все эти подходы могут быть реализованы на современном уровне развития фармаколо гии, и прежде всего потому, что не ко всем медиаторам аллергических реакций есть специфические лекарственные антагонисты либо блока торы соответствующих сигнальных путей. К наиболее широко приме нямым фармакологическим подходам относятся следующие: 1) стаби лизация тучных клеток (кромогликат натрия или интал, недокромил натрия, кетотифен), повышение уровня цАМФ с помощью ингибито
ров фосфодиэстеразы (теофиллин и аналоги) и агонистов 2 адренорецепторов (сальбутамол, тербуталина сульфат и другие); 2) ингибирование циклооксигеназы и блокирование за счет этого синтеза простагландинов, которые являются важнейшими медиаторами аллер гического воспаления (нестероидные противовоспалительные препа раты и глюкокортикоидные гормоны); 3) блокада H1-рецепторов к гис тамину (антигистаминные препараты: димедрол – неселективный ан тагонист всех гистаминовых рецепторов, фенкарол – селективный ан тагонист Н1-рецепторов, бикарфен – селективный антагонист Н1 рецепторов и серотониновых рецепторов). При тяжелых формах ал лергических реакций этого типа (анафилактический шок) обязательно экстренно парентерально вводятся глюкокортикоиды, адреналин, пре параты кальция, антигистаминные препараты и др.
При цитотоксическом типе реакций патогенетическая терапия зависит от конкретной формы проявления повреждения. Эффективны
108
глюкокортикоиды, ингибиторы протеиназ (тразилол, кантрикал), ме тоды плазмафереза, плазмо- и гемосорбции.
При иммунокомплексном типе аллергических реакций ис пользуют следующие патогенетические подходы терапии: 1) ограни чение дальнейшего поступления антигена (для экзогенных антигенов);
2) устранение иммунных комплексов методами плазмафереза, плазмо- и гемосорбции; 3) воздействие на эффекторные механизмы реакции, т.е. на вторую и третью ее стадии (противовоспалительные препараты, ингибиторы протеиназ, агонисты адренорецепторов, стероиды).
При реакциях ГЗТ патогенетическая терапия и коррекция не обходимы только в том случае, если эти реакции имеют явно патоло гическую направленность (например, при аутоаллергических заболе ваниях). Следует учитывать, что при ряде заболеваний (особенно ин фекционных) реакции ГЗТ – это основной механизм защиты от инфек ции. В этом случае вмешательство нанесет вред. Для подавления этого типа реакций методы специфической десенсибилизации неэффектив ны, так же как и антигистаминные и другие препараты. При тяжелой патологии используют иммунодепрессанты и глюкокортикоиды. Для лечения ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний,
атакже при трансплантации органов и тканей в настоящее время ши роко применяют циклоспорин А. Перспективным является новый оте чественный препарат профеталь, действующее начало которого – эм
бриональный белок -фетопротеин.
Определенный температурный режим является одним из наи более общих основных условий для нормальной скорости течения об менных процессов во всех живых организмах.
По способности поддерживать температуру тела все животные подразделяются на пойкилотермных (т.е. животных, температура тела которых зависит от температуры окружающей среды) и гомойотерм ных (т.е. животных, поддерживающих температурный гомеостаз на постоянном уровне). Нарушения температурного гомеостаза присущи гомойотермным животным.
Температура кожи у человека и гомойотермных животных колеблется в широких пределах и зависит от температуры окружаю щей среды. У взрослых здоровых людей температура тела в подмы шечной впадине составляет 36,5–36,9 C, в прямой кишке – 37,2–37,5 C.
Принято выделять ядро организма и его оболочку. Ядро со
109