ется диаметр и проницаемость мелких сосудов, усиливается хемотак сис нейтрофилов и эозинофилов, что приводит к развитию локального воспалительного ответа. Увеличение проницаемости сосудов способ ствует выходу в ткани антител, комплемента, обеспечивающих инак тивацию и элиминацию аллергена. Образующиеся медиаторы стиму лируют выделение энзимов, катионных пептидов, активных форм ки слорода (супероксиданиона, гидроксил-радикала, пероксида водорода, синглетного кислорода), простагландинов, лейкотриенов и других био логически активных веществ, что играет большую роль в противопа разитарной защите. При аллергических реакциях эти изменения при обретают системный характер. Выделяющиеся медиаторы одновре менно оказывают и повреждающее действие: повышение проницаемо сти микроциркуляторного русла ведет к выходу жидкости из сосудов, что приводит к развитию отека и серозного воспаления с повышением содержания эозинофилов, падению артериального давления и повы шению свертывания крови. Развивается бронхоспазм и спазм гладких мышц кишечника, усиливается секреция желез. Все эти эффекты кли нически проявляются в виде приступа бронхиальной астмы, ринита, конъюнктивита, крапивницы, отека, кожного зуда, диареи.
Таким образом, моментом соединения антигена с антителами заканчивается 1-я стадия, повреждение клеток и выброс медиаторов – это 2-я стадия, а эффекты действия медиаторов – 3-я стадия.
В последние годы в патофизиологической стадии аллергии I типа выделяют реакции ранней (первые минуты) и поздней (следую щие часы) фазы. Развитие реакций ранней фазы связано с дегрануля цией тучных клеток и выбросом преформированных медиаторов (со держащихся в гранулах мастоцитов в готовом виде). Реакции поздней фазы связаны с вновь синтезируемыми в мастоцитах медиаторами (продукты арахидоновой кислоты – простагландины и лейкотриены; фактор, активирующий тромбоциты; цитокины) и развитием аллерги ческого воспаления при участии мигрирующих эозинофилов, нейтро филов, Th2-клеток.
Основными формами аллергических реакций реагинового ти па являются следующие.
Анафилактический шок. Протекает в целом стандартно: для него характерна короткая, в несколько секунд, эректильная стадия, вслед за которой наступает торпидная. Проявления этой стадии разно образны: у морской свинки чаще всего происходит спазм бронхов; у собак – спазм сфинктеров печеночных вен, застой крови в печени и кишечнике, развитие коллапса; у кролика – преимущественно спазм легочных артерий и застой крови в правой половине сердца. У челове
100
ка выражены все эти компоненты: падение артериального давления из за перераспределения крови и нарушения венозного возврата, присту пы удушья, непроизвольное мочеиспускание, дефекация, кожные про явления, крапивница, отеки, зуд.
Бронхиальная астма. Характерны приступы удушья с затруд нением выдоха вследствие спазма бронхов, отека слизистой, обильно го выделения слизи и закупорки бронхов.
Поллинозы. Проявляются обычно в виде аллергического рини та и конъюнктивита. В ответ на поступление и действие пыльцы рас тений развивается отек слизистой, слезотечение, зуд.
Кожные проявления. Характеризуются развитием отека Квин ке и/или крапивницы. Отек Квинке, или ангионевротический отек – быстро развивающийся, четко ограниченный отек кожи и подкожной клетчатки с преимущественной локализацией в области лица, слизи стых оболочек, рта, конечностей, гениталий. Другое проявление – это крапивница, которая характеризуется быстрым и распостраненным высыпанием на коже зудящих пузырей.
Мигрень. Периодически появляющаяся сильная головная од носторонняя боль (аллергический отек одной половины мозга или на рушения кровообращения в ответ на пищевые аллергены, реже – ле карства).
Аллергический блефарит. Упорное и тяжелое аллергическое поражение век, вызванное микроскопическим клещом – кератофагом домашних животных и человека угрицей железистой (Demodex) – демодекоз.
Атопия. Термин «атопия» происходит от греческого «атопос»
– отклоняющийся от нормы, чуждый, необычный. Вначале предпола гали, что подобное состояние у животных не встречается, но позднее его наблюдали у крупного рогатого скота, у собак, моржей, крыс, мы шей и других животных, в крови которых выявлены антитела класса IgE. В настоящее время под атопическими болезнями подразумевают ся аллергические заболевания, обусловленные IgE, а под атопией – генетическую предрасположенность к синтезу антител класса IgE в ответ на воздействие аллергенов естественной среды, которые не при чиняют вред здоровому организму. Установлено, что с определенными гаплотипами генов главного комплекса гистосовместимости человека (HLA) ассоциированы общая продукция IgE; экспрессия Fc RI, Fc RII (CD23), рецепторов к IL-4 и IL-13, β-адренорецепторов, рецепторов лейкотриенов (LTRI, LTRII) и хемокинового рецептора CCR3; про дукция IL4, IL-5, IL-10, IL-11, IL-13, TGF-β, IFN-γ; синтез лейкотрие нов и хемокинов. Показано, что при наличии атопии у обоих родите
101
лей частота развития аллергии у детей статистически значимо увели чивается.
Цитотоксический тип повреждения (II тип)
Иммунологическая стадия. Образовавшиеся к клеточным ан тигенам антитела присоединяются к клеткам и вызывают их повреж дение или даже лизис, поскольку клетки организма приобретают ауто аллергенные свойства под действием, например, химических веществ, лекарств, лизосомальных ферментов фагоцитирующих клеток, бакте риальных энзимов и вирусов. Эти свойства создаются за счет конфор мационных изменений антигенов клетки; повреждения мембраны и появления новых антигенов; образования комплексных антигенов на мембране, в которых химическое вещество играет роль гаптена. Обра зуются антитела классов IgG или IgM. Они соединяются своими ак тивными центрами с соответствующими антигенами клеток.
Повреждение может реализоваться:
1)за счет активации комплемента (опосредованная компле ментом цитотоксичность), при этом образуются активные фрагменты, которые повреждают клеточную мембрану;
2)через активацию антителозависимой цитотоксичности. После соединения антитела с клеткой происходят конформа
ционные изменения в области Fс-фрагмента, к которому присоединя ются NK-клетки (через рецептор Fc RIII или CD16). В антителозави симом цитолизе участвуют и активированные фагоцитирующие клет ки (моноцитарно-макрофагального ряда и гранулоциты).
Патохимическая стадия. На этой стадии активируется систе ма комплемента (система сывороточных белков). Лизис клеток мишеней развивается при совместном действии компонентов от С5 до С9. В процессе участвуют катионные пептиды, активные формы ки слорода (супероксидный анион-радикал и др.), лизосомальные фер менты нейтрофилов и других эффекторных клеток.
Патофизиологическая стадия. Цитотоксический тип реакции может быть как одним из проявлений лекарственной аллергии в виде лейкопении, тромбоцитопении, гемолитической анемии, так и разви ваться при аллергических гемотрансфузионных реакциях, при гемоли тической болезни новорожденных в связи с образованием у резус отрицательной матери антител класса IgG против резус положительных эритроцитов плода.
Действие цитотоксических антител не всегда заканчивается повреждением клеток и развитием реакций II типа. При малом количе стве антител можно получить феномен стимуляции, который нашел
102
применение для терапии (антиретикулярная цитотоксическая сыво ротка А.А. Богомольца для стимуляции иммунных механизмов, пан креотоксическая сыворотка Г.П. Сахарова для лечения сахарного диа бета). Кроме того, с длительным стимулирующим действием естест венно образовавшихся аутоантител к антигенам щитовидной железы связывают некоторые формы тиреотоксикоза.
Повреждение иммунными комплексами (III тип)
Иммунные комплексы – это комплексы антиген-антитело. Си нонимами для обозначения III типа реакций гиперчувствительности являются «иммунокомплексное повреждение» или «реакции типа Ар тюса».
Иммунологическая стадия. На антигены, имеющие раствори мую форму, в организме образуется антитела классов IgG и IgM (пре ципитирующие, способные in vitro образовывать преципитат при со единении с антигеном). В организме в норме постоянно происходят иммунные реакции с образованием комплексов антиген-антитело, так как те или иные антигены постоянно попадают в организм извне или образуются в нем эндогенно. Но эти реакции являются выражением защитной или гомеостатической функции иммунитета и не сопровож даются повреждением, потому что образовавшиеся иммунные ком плексы крупных размеров фагоцитируются и подвергаются полной деградации в фагоцитах. Однако при определенных условиях ком плексы антиген-антитело могут вызвать повреждение и развитие забо левания через активацию комплемента, освобождение лизосомальных ферментов, генерацию активных форм кислорода и активацию кал ликреин-кининовой системы. В образовании иммунных комплексов участвует множество экзо- и эндогенных антигенов и аллергенов: ан тибиотики, сульфаниламиды, антитоксические сыворотки, гомологич ные -глобулины, пищевые продукты, ингаляционные аллергены, бак терии и вирусы. Образование иммунных комплексов зависит от места поступления или образования антигена. Повреждающее действие ока зывают обычно комплексы с молекулярной массой 900–1000 kD, обра зованные при небольшом избытке антигена. В этих условиях иммун ные комплексы недостаточно элиминируются в результате фагоцитоза, поступают в кровеносное русло и откладываются прежде всего в сосу дах клубочков почек, в легких и коже.
Патохимическая стадия. Под влиянием иммунных комплек сов и в процессе их удаления выделяется ряд медиаторов: активные компоненты комплемента; лизосомальные ферменты (кислая фосфата за, рибонуклеаза, катепсины, коллагеназа, эластаза); кинины, вызы
103
вающие спазм гладких мышц и бронхов, расширение сосудов, хемо таксис лейкоцитов, болевой эффект, повышение проницаемости мик роциркуляторного русла. Активируется ХII фактор Хагемана и плаз миновая система; выделяются гистамин, серотонин, тромбоцитактиви рующий фактор, вызывающий агрегацию тромбоцитов на эндотелии и выделение из тромбоцитов гистамина и серотонина.
Патофизиологическая стадия. Выделение медиаторов приво дит к развитию воспаления, локализация которого определяется ме стом патологического отложения иммунных комплексов. Отложение комплексов антиген-антитело в сосудах клубочков почек приводит к развитию гломерулонефрита, в легких – альвеолита, в коже – дермати та. В выраженных случаях воспаление может принимать альтератив ный характер с некрозом тканей, частичным или полным тромбозом, геморрагиями. Вначале в очаге воспаления преобладают нейтрофилы, выделяющие при активации иммуными комплексами лизосомальные ферменты и факторы повышения проницаемости и хемотаксиса для макрофагов. Макрофаги накапливаются в очаге воспаления и фагоци тируют разрушенные клетки, очищая участок поражения. Воспаление завершается пролиферацией клеточных элементов.
Иммунокомплексный тип иммунного повреждения является ведущим в развитии сывороточной болезни, экзогенных аллергиче ских альвеолитов, некоторых случаев лекарственной и пищевой аллер гии, ряда аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит.
Феномен Артюса. M. Arthus в 1903 г. вводил кроликам под кожно с интервалами 6 дней сыворотку лошади по 5,0 мл. После двух первых инъекций резорбция продолжалась несколько часов, начиная с третьей она замедлялась. С каждым днем увеличивался местный отек, и после 6-й инъекции развился центральный некроз. В месте повреж дения наблюдались следующие морфологические изменения: ин фильтрация полиморфонуклеарными фагоцитами, агрегация тромбо цитов и гранулоцитов, обнаруживается значительное количество тромбов, что и приводит к некрозу. Время развития этих изменений – от 1 до 12 ч после разрешающей инъекции антигена, поэтому феномен Артюса раньше относили к промежуточному типу (между немедлен ным и замедленным типом), однако в настоящее время его считают классическим проявлением гиперчувствительности III типа.
Сывороточная болезнь. Аллергическое заболевание немед ленного типа, вызываемое введением гетерологичных или гомологич ных сывороток или сывороточных препаратов; характеризуется пре имущественным воспалительным повреждением сосудов и соедини
104