Материал: KNIGA_Akusherstvo

цию ФСГ. Под влиянием активина увеличивается число рецепторов к ГнРГ. Действие активина блокирует ингибин и фоллистатин.

Фоллистатин – ФСГ-блокирующий белок, секретируют его клетки передней доли гипофиза. Фоллистатин блокирует синтез ФСГ, тормозит чувствительность ФСГ к ГнРГ и, возможно, к активину.

Как видно, помимо механизмов прямой и обратной связи между стероидами яичников, гонадотропинами и ГнРГ, участвуют еще пара- и аутокринные факторы: ингибин, активин и фоллистатин. Действие последнего наименее изучено.

Гипофиз, отделенный от мозга путем отсечения гипофизарного ствола, содержащего несущие гипофизарные сосуды, и оставленный in situ в турецком седле или же имплантированный в переднюю камеру глаза или в селезенку, не отвечает нормально, с точки зрения секреции, ни на стимулы окружающей среды, ни на гормональные изменения крови, на которые обычно физиологически отвечает. Гипофиз ведет себя нормально, когда имплантация производится под арахноид или под бугор – ситуация, в которой, вероятно, нервные и сосудистые связи могут восстанавливаться.

Механическое или электролитическое разрушение (повреждение) гипоталямуса влияет на трофичность генитального аппарата, на его деятельность. Поражения перед мамиллярными телами не производят отзвука на яичниковые циклы, хотя разъединение не является постоянным. Поражения между перекрестом зрительных нервов и медианной эминенцией вызывают гипертрофию внешних половых органов; кистозный яичник не содержит желтых тел, течка носит постоянный характер. Поражения, связанные с медианной эминенцией, а также стык между гипоталамусом и питуитарным стволом, постоянно вызывают генитальную атрофию с затягивающейся течкой.

Поражения передней доли гипоталямуса, на уровне вентромедиальных ядер, производя блокаду овуляции с перманентной течкой у некоторых видов животных, были сочтены поражениями, специфичными для releasing фактора ЛГ. Если гипоталямическое поражение расположено на уровне супраоптикогипофизарного тракта, имеет место прекращение лактатной секреции, продуцируемой ЛТГ.

Стимуляция гипоталямических центров сопровождается возбуждением гипофизарной гонадотропной функции. Используются натуральные возбудители (свет, видимые изображения, рефлекс сосания соска, рефлекс посткоитальной овуляции у животных с вызванной овуляцией), либо физические стимулы (электрическая или термическая стимуляция гипоталямуса), или же химические (имплантация в III желудочек медных солей).

Подавление гипоталямуса путем механических, электролитических локализованных поражений имеет также определенные последствия в отношении гонадотропной функции. Ряд наркотических средств (эфир, тиопентал), гипнотических (люминал), анестезических (новокаин) вызывают прекращение овуляции. Хлорпромазин и резерпин имеют аналогичное фармакодинамическое

521

действие. В патологии человека гипоталямические опухоли сопровождаются генитальным инфантилизмом, если они появляются до пубертатного периода, а у женщины – генитальной атрофией с аменореей.

Из всех экспериментально вызванных поражений разрушение медианной эминенции преимущественно влияет на половую функцию, что привело к гипотезе, что на этом уровне невросекреция проникает в афферентное гипофизарное портальное кровообращение.

Ванатомическом плане, гипоталямический контроль гонадотропных функций осуществляется гипоталямо-гипофизарной связью и портальновенозной системой, выявленными Попой, Фильдингом и Гаррисом, а в биохимическом плане – с помощью releasing – факторов гипоталямического происхождения. Существует два механизма обратного действия: один короткий, в котором концентрация антегипофизарных гормонов в крови действует на центральную нервную систему для того чтобы повлиять на собственную гипофизарную деятельность, и один механизм медленный, в котором на антегипофиз действует концентрация в крови гормонов, секретируемых периферическими железами (гонадами).

Вфункциональном плане существует анатомо-функциональное различие между гипоталямическими половыми центрами у обоих полов. Экспериментальные данные позволяют утверждать, что у самца имеется один гипоталямический центр, а у самки – два гипоталямических центра. Задняя гипоталямическая зона расположена на уровне медианной эминенции по соседству с дугообразными ядрами, которая как будто бы постоянно секретирует releasing

–факторы ФСГ и ЛГ, и вторая, передняя гипоталямическая зона расположена в преоптической и над перекрестом зрительных нервов области, ответственная за циклическое освобождение ЛГ. У самцов эта гипоталямическая зона отсутствует.

Таким образом, функциональные гипоталямо-гипофизарные корреляции имеют сексуальные различия: у самцов ФСГ и ЛГ продуцируются и освобождаются постоянно и без перерыва, в то время как у самок секреция ЛГ носит циклический характер.

Дифференцирование секреторного ритма гипофизарной железы в зависимости от пола физиологически происходит в первые дни постнатальной жизни. Эспериментально, разрушением преоптической зоны стереотоксическим методом или путем введения тестостерона в первые дни после появления на свет, или же путем выдерживания длительное время на свету, у самок получают постоянную течку, яичники приобретают поликистозный вид и лишаются желтых тел.

Вклиническом плане эти данные имеют очень важное значение. У женщины секреция ЛГ циклическая. У женщин, которые в патологических состояниях страдали ранним действием андрогенных гормонов, во взрослый период устанавливается перманентная течка, с ановуляцией и поликистозом, а иногда с яичниковым гиперандрогенизмом.

522

Находясь под контролем центральной нервной системы и под непосредственным воздействием гипоталямуса, гипофиз оказывает на гонады прямое влияние – через гонадотропные гормоны – и косвенное – через посредство других желез внутренней секреции. В то же время циклическая гипофизарная деятельность регулируется секрецией яичниковых гормонов.

Гипофизарный цикл реализуется секрецией различных гонадотропных гормонов. Обычными гистологическими способами не было обнаружено в гипофизе цитологических изменений, характерных для различных фаз. Количественные исследования вакуолизации базофильных клеток в pars distalis не показали существенных изменений.

У взрослой женщины на уровне гипофиза можно различить две функциональные фазы гипофизарного цикла: фолликулиновую фазу – где доминирует секреция ФСГ, и прогестероновую фазу, где доминирует ЛГ, границей же между этими двумя фазами является овуляция.

Яичниковый цикл начинается на уровне гипоталямических центров, разгружающих ФСГ – RF (releasing – факторы) в сосуды, ведущие к гипофизу, что способствует освобождению достаточных количеств ФСГ, позволяющих развитие примордиального яичникового фолликула. На определенной ступени развития фолликул становится восприимчивым к малым дозам ЛГ, секретирующегося весь период цикла; в этих условиях фолликулярное созревание сопровождается и прогрессивно растущей секрецией эстрогенов.

Когда секреция циркулирующих эстрогенов достигнет определенного уровня, подавляется секреция ФСГ – RF и, последовательно, и ФСГ (отрицательный ретроактивный эстрогенный эффект) и возрастает освобождение ЛГ – RF (положительный ретроактивный эстрогенный эффект). При достижении секретом ЛГ максимальной величины происходит разрыв фолликула и овуляция. Освобождению ЛГ способствуют и небольшие дозы прогестерона, секретирующиеся весь период цикла на уровне интерстициальной ткани яичника.

Гормональная дозировка показывает максимальные выделения ФСГ на 12-14 день цикла. Гипофиз человека содержит 3000-4000 ед. ФСГ и 1000-1500 ед. ЛГ.

До овуляции на уровне граафова пузырька продуцируется эстрадиол, метаболизирующийся в эстрон и окисленные эстрогенные производные, которые теряют свои эстрогенные действия, но обладают способностью сильно стимулировать продуцирование гипофизарного ЛГ. Секретированный в возрастающих количествах ЛГ достигает определенной величины, и происходит овуляция.

В один из моментов, близких овуляции, гипофиз продуцирует ЛТГ – третий лютеотрофический гормон. Под влиянием возросшего количества ЛГ и ЛТГ желтое тело начинает функционировать, продуцируя эстрогены и возрастающие дозы прогестерона.

Прогестерон в больших дозах прекращает синтез ФСГ – RF (отрицательный ретроактивный эффект прогестерона).

523

Вприсутствии прогестерона, в результате эстрогенного обмена получается эстрон, также подавляющий секрецию гонадотропов ФСГ и ЛГ. Продуцирование ЛТГ происходит только на определенный период 12-14 дней, ограничивая жизнь прогестативного желтого тела до 2 недель.

Снижение секреции ЛТГ и ЛГ влечет за собой уменьшение яичниковой стероидной, эстрогенной и прогестеронной секреции, что определяет возобновление синтеза ФСГ – RF, накопляющегося в гипоталямусе, гормонально подготавливая тем самым следующий цикл.

Гипофизарный цикл определяет яичниковый цикл и в то же время яичниковые гормоны, посредством механизма обратного действия (feed-back), влияют на секрецию и количественные вариации гипофизарных гонадотропных гормонов. Гипофизо-яичниковые корреляции настолько тесны, что в действительности речь идет о гипофизо-яичниковом цикле.

Яичники

Вяичниках происходит синтез стероидов: прогестерона, эстрогенов, андрогенов, а также ингибина и активина, процесс фолликулогенеза, роста и созревания фолликула и яйцеклетки.

Процесс фолликулогенеза в яичниках происходит непрерывно с антенатального периода до постменопаузы. Основная масса (около 99%) фолликулов подвергается атрезии, а остальные проходят полный цикл развития – от примордиального до преовуляторного, овулируют и превращаются в желтое тело.

Впроцессе атрезии фолликулов важная роль отводится апоптозу (запрограммированной гибели клеток) – биологическому процессу, в результате которого полностью рассасываются клетки под влиянием собственного лизосомального аппарата. Процесс апоптоза крайне важен в эмбриогенезе, фолликулогенезе, менструальном цикле эндометрия, а также во всех биологических процессах, где необходима смена одной популяции клеток на другую.

Вросте и созревании фолликулов особая роль принадлежит ФР – специфическим биологически активным веществам.

Фолликулогенез в яичниках

Вяичниках фолликулы находятся на разной стадии зрелости. Gougeon N.

предложил наглядную схему развития фолликула от примордиального до преовуляторного с указанием его размеров, числа гранулезных клеток, времени развития. В фолликулогенезе выделяют 1-ю стадию – формирования пула растущих фолликулов, 2-ю стадию – базального роста до стадии антрального фолликула, 3-ю стадию – селекции и созревания доминантного фолликула. Первые две стадии не зависят от гонадотропинов, и только последняя регулируется ФСГ.

На 1-й и особенно на 2-й стадии фолликулогенеза важную роль играет ИПФР-I; в селекции участвует СЭФР, под влиянием которого происходит образование сосудов и улучшается их проницаемость, т. е. улучшается кровоснабжение доминантного фолликула.

Установлена роль антимюллерового гормона (АМГ) в регуляции числа

524

растущих фолликулов. Ранее было известно, что АМГ играет важную роль в эмбриогенезе. Образуясь в тестикулах плода, он вызывает у плода генетически мужского пола регрессию парамезонефральных (мюллеровых) протоков, из которых у плода генетически женского пола развиваются трубы, матка и верхняя треть влагалища. Было показано, что АМГ образуется также и в яичниках плода, и в яичниках взрослой женщины. Поскольку АМГ регулирует число растущих фолликулов, он может быть маркером старения яичников.

1-я стадия длится 120 суток. Механизм роста фолликула на этой стадии неясен. Установлено только, что он не зависит от ФСГ. Процесс начала роста фолликулов (выхода из состояния покоя) происходит постоянно и зависит от возраста женщины. Так, в 24-25 лет рост начинается примерно у 50 фолликулов, в 34-35 лет – примерно у 17, в 44-45 лет – только у 3 фолликулов. После 36 лет усиливаются процессы атрезии и апоптоза примордиальных фолликулов.

2-я стадия – рост до стадии антрального фолликула – длится 65 дней. Во время этой стадии растет число гранулезных клеток и формируется полость фолликула. Полагают, что на этой стадии АМГ продуцируется клетками гранулезы и, возможно, участвует в росте фолликулов.

3-я стадия – селекция доминантного фолликула и его созревание длятся 5 и 15 дней соответственно и зависят от уровня ФСГ, секрецию которого регулирует ингибин. Повышение уровня ФСГ начинается в конце лютеиновой фазы цикла. Участвуют на этой стадии в развитии фолликула также ЭФР и ТФР- α, влияющие на пролиферацию клеток гранулезы, и ИПФР-I, усиливающий действие ФСГ на гранулезные клетки. Весьма важную роль играет СЭФР, обеспечивающий васкуляризацию стромы и фолликулов.

В фолликулах, достигших размера 10 мм, увеличивается синтез Е2, так как к действию ФСГ присоединяется и ЛГ. Высокий уровень Е2 по принципу отрицательной обратной связи снижает образование и выделение ФСГ, уровень его снижается, фолликулы, не достигшие размера 10 мм, атрезируются. Высокий уровень Е2 вызывает выброс ЛГ, и фолликулы, достигшие преовуляторного размера 18-23 мм, овулируют.

Овуляция происходит через 10-12 часов после пика ЛГ и через 24-36 часов после пика Е2. Мембрана фолликула истончается и разрывается под влиянием биологически активных субстанций: простагландина, окситоцина, релаксина, протеолитических ферментов и др.

После овуляции клетки гранулезы фолликулов превращаются в желтое тело (лютеинизируются), и под влиянием ЛГ в нем усиливается секреция П.

Морфология

У взрослой женщины яичник – это железа внутренней секреции, расположенная в малом тазу, яйцеобразной формы длиной 3-5 см, шириной 2-3 см и толщиной 1-1,5 см. Этих размеров взрослый яичник достигает через несколько лет после полового созревания; после периода менопаузы размеры прогрессивно спадают.

525