Материал: KNIGA_Akusherstvo

Глава VIII. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ В АКУШЕРСТВЕ

8.1Нейрогуморальная регуляция репродуктивной функции

Структура и функция репродуктивной системы

За последние годы наши представления о структуре и функции РС значительно расширились. Произошло это благодаря углубленному изучению процессов, происходящих на клеточном и молекулярном уровнях.

Перед традиционным описанием строения и функции РС остановимся на наиболее значимых исследованиях, многие из которых были начаты более 20 лет назад, но результаты их сформулированы и оценены лишь в последние годы:

1.Установлено, что в структурах мозга синтезируются П, ДЭА, ДЭА-С; обнаружены их предшественники: прегненолон и 17-ОНП, а также энзимная система, регулирующая синтез половых гормонов и в яичниках, и в надпочечниках. Был предложен термин «нейростероиды» для гормонов, образующихся

втканях мозга.

2.Помимо рецепторов к половым стероидам, находящихся в ядре, обнаружены рецепторы, расположенные на мембране клетки. Действие гормона через мембранные рецепторы реализуется значительно быстрее, чем через ядерные, – соответственно несколько секунд (минут) и несколько часов (до 25 часов).

3.Установлено наличие двух типов ядерных рецепторов эстрогенов (РЭ)

– α и β и двух типов рецепторов прогестерона (РП) – А и Б. Разные ткани и органы могут иметь как оба, так и только один из рецепторов. Эти данные, несомненно, дадут возможность целенаправленно применять препараты при такой патологии, как гиперплазия эндометрия (ГЭ), мастопатия, а особенно при заместительной гормонотерапии (ЗГТ).

4.Уточнены механизмы передачи гормонального сигнала на межклеточном и внутриклеточном уровнях: пара-, ауто- и интракринные пути. Изучены биологически активные вещества, участвующие в передаче гормонального сигнала на клетки тканей-мишеней. К ним относится новый класс биологически активных веществ – факторов роста (ФР) – основных передатчиков гормонального сигнала. Установлены два типа ФР: 1-й – индукторы выхода клетки из состояния покоя, 2-й – индукторы клеточного деления.

5.Изучение ФР позволило выяснить основные этапы патогенеза такой патологии, как синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и эндометриоз.

6.Очень интенсивно изучается процесс апоптоза – запрограммированной гибели клеток. Апоптоз, являясь нормальным физиологическим процессом, поддерживает нормальную функцию клеток и тканей, регулируя пролифера-

516

цию и гибель клеток. Механизм гибели клеток регулируется онкогенами, ге- нами-супрессорами, некоторыми ФР, гормонами (эстрогенами, андрогенами, ФСГ).

7. Возникла самостоятельная область медицины – репродуктология, в которую вошли репродуктивная эндокринология, эмбриология, молекулярная биология и генетика. Почвой для нее явилось ЭКО. Возможность получения зрелых ооцитов и эмбрионов на стадии 6-8 бластомеров (клеток) позволило разработать методы преимплантационной диагностики генетически обусловленных заболеваний и хромосомной патологии.

Основной функцией РС является воспроизводство, т. е. продолжение биологического вида. Оптимальной функциональной активности РС достигает к 16-18 годам – возрасту, когда организм находится в оптимальных условиях для зачатия, вынашивания беременности и вскармливания ребенка. Особенностью РС является ее постепенное угасание: с 45 лет – генеративной функции, с 50 лет – менструальной, а затем – гормональной.

Как и все эндокринные системы организма, РС функционирует по механизму отрицательной обратной связи, когда при снижении уровня периферических гормонов усиливается синтез и выделение тропных гормонов гипофиза. Однако для РС характерна еще и положительная обратная связи, когда в ответ на максимальное повышение уровня Е2 в преовуляторном периоде увеличивается синтез и выделение гонадотропинов.

Регуляция функции РС

Ведущее место в регуляции функции РС принадлежит гипоталамогипофизарной системе, которая определяет состояние и функционирование всей эндокринной системы. В свою очередь, кора головного мозга, ЦНС осуществляют контроль над гипоталамо-гипофизарной системой посредством нейромедиаторов, т. е. передатчиков нервного импульса на нейросекреторные ядра гипоталамуса. Известно, что вся информация из внешней и внутренней среды поступает в ЦНС и затем по нейронам – посредством нейромедиаторов

– передается в гипоталамус, представляющий собой скопление нейросекреторных клеток с многочисленными афферентными и эфферентными связями.

Во многих областях ЦНС и особенно в структурах гипоталамуса обнаружены рецепторы Е2, что указывает на непосредственное влияние этого гормона на функцию ЦНС.

Врегуляции функции РС наиболее важная роль отводится классическим синаптическим нейропептидам – дофамину (ДА), норадреналину (НА), серотонину, а также семейству опиоидных пептидов и множеству других нейропептидов.

Дофамину, норадреналину и серотонину принадлежит ведущая роль в контроле гипоталамической секреции ГнРГ. Дофамин поддерживает цирхоральную секрецию ГнРГ, а серотонин опосредует тормозящее влияние на циклический выброс ГнРГ.

Врегуляции гонадотропной функции гипофиза важную роль играют

517

опиодные пептиды, которые синтезируются из трех основных предшественников:

проэнкефалина А, продинорфина или проэнкефалина, проопиомеланокортина.

Последний, как предшественник ряда гормонов, синтезируется главным образом в клетках аденогипофиза и его промежуточной доле, а также в нейронах аркуатных ядер. Главными продуктами проопиомеланокортина являются (3-эндорфин, АКТГ, β-липотропин, меланостимулирующий гормон. Опиоидные пептиды повышают выделение Прл и гормона роста (ГР) и блокируют секрецию ЛГ, ФСГ и тиреотропного гормона (ТТГ). Морфин и опиоидные пептиды блокируют овуляторный выброс ЛГ и ФСГ. Являясь ингибиторами тонической секреции ЛГ, они регулируют амплитуду и частоту его выбросов. Опиоиды играют определенную роль в снижении секреции гонадотропинов при остром и хроническом стрессе. Известно, что морфин и другие опиодины стимулируют выделение Прл. Помимо прямых пресинаптических ингибиторных действий опиоидов на ГнРГ-продуцирующие нейроны, они влияют на секрецию гонадотропинов через катехоламинергические нейромедиаторы гипоталамуса.

Гипоталамус – высший вегетативный центр, координирующий функции всех внутренних систем, поддерживающих гомеостаз в организме. Под контролем гипоталамуса находится гипофиз и регуляция эндокринных желез: гонад, щитовидной железы, надпочечников.

Гипоталамус представляет собой скопление нервных клеток, обладающих нейросекреторной активностью. Местом синтеза гипофизотропных рилизинггормонов (РГ) или либеринов являются вентро- и дорсомедиальные, аркуатные ядра гипоталамуса. РГ к ЛГ выделен и синтезирован, его аналоги нашли широкое применение в клинической практике. РГ к ФСГ до настоящего времени выделить и синтезировать не удалось, но показано, что ГнРГ и его аналоги стимулируют синтез и выделение как ЛГ, так и ФСГ.

Knobil E. в 1980 г. показал, что у человека местом синтеза и выделения ГнРГ являются аркуатные ядра медиобазального гипоталамуса. Секреция ГнРГ генетически запрограммирована и происходит в определенном пульсирующем ритме, примерно один раз в час. Отсюда и название этого ритма – цирхоральный (часовой). В дальнейшем была показана пермиссивная (запускающая) роль ГнРГ в функции РС. Через портальную кровеносную систему, объединяющую гипоталамус и гипофиз, ГнРГ поступает в гипофиз. Особенностью этой кровеносной системы является возможность тока крови в ней в обе стороны (как к гипоталамусу, так и к гипофизу), что важно для осуществления механизмов обратной связи (ульракороткой и короткой). Под влиянием ГнРГ в гипофизе происходит синтез и выделение гонадотропных гормонов.

Таким образом, цирхоральная секреция ГнРГ запускает гипоталамо- гипофизарно-яичниковую систему, но ее функцию нельзя считать автономной.

518

Она регулируется как нейропептидами ЦНС, так и яичниковыми стероидами по механизму обратной связи.

Гипофиз – место синтеза и выделения всех тройных гормонов, непосредственно регулирующих функцию периферических эндокринных желез. Местом синтеза гонадотропных гормонов (ЛГ и фСГ), Прл является передняя доля гипофиза – аденогипофиз. ЛГ и ФСГ быстро исчезают из крови, их действие продолжается 1-3 минуты, период полураспада не превышает 20 минут. ЛГ и ФСГ определяют первые этапы синтеза стероидов в яичниках путем взаимодействия со специфическими рецепторами мембраны клеток органамишени – яичников. Эффективность гормональной регуляции определяется как количеством активного гормона, так и уровнем содержания рецепторов в клетке-мишени и длительностью действия гормона.

Под влиянием ФСГ происходит рост и созревание фолликула. В этот процесс входят:

пролиферация клеток гранулезы; синтез рецепторов ЛГ на поверхности клеток гранулезы;

синтез ферментных систем – ароматаз, участвующих в метаболизме андрогенов в эстрогены;

содействие овуляции (совместно с ЛГ). Под влиянием ЛГ происходят:

первые этапы синтеза андрогенов в клетках теки фолликула; синтез Е2 в клетках гранулезы доминантного фолликула; стимуляция овуляции; синтез П в лютеинизированных клетках гранулезы (желтом теле).

Прл синтезируется клетками аденогипофиза (лактотрофами), период его полураспада составляет 50-60 минут. По химическим и биологическим свойствам Прл близок к ГР и плацентарному лактогену. Он контролирует лактацию, обладает многообразными метаболическими эффектами, в частности, способствует развитию ожирения и гипертензии. Гипоталамический контроль в регуляции синтеза Прл проявляется тормозящим эффектом ДА. Рилизинггормон к Прл до настоящего времени не выделен, но известно, что тиреолиберин стимулирует синтез Прл лактотрофами гипофиза.

Таким образом, синтез гонадотропинов контролируется гипоталамическим ГнРГ и периферическими овариальными стероидами по механизму обратной связи.

Факторы роста (ФР) – биологически активные вещества, стимулирующие или ингибирующие деление и дифференцировку клеток, – являются основными переносчиками митогенного сигнала деления клетки. Они синтезируются в неспецифических клетках различных тканей организма. ФР обладают ауто-, пара- и интракринным эффектами:

аутокринный эффект реализуется путем воздействия на клетки, непосредственно синтезирующие данный ФР;

519

паракринный эффект реализуется действием на соседние клетки; интракринный эффект осуществляется подобно внутриклеточному мес-

сенджеру; эндокринный эффект реализуется через кровоток на отдаленные клетки.

Важную роль в физиологии РС играют следующие ФР:

Инсулиноподобные факторы роста I и II (ИПФР-I и ИПФР-II)

ИПФР-II. Местом синтеза в яичниках являются клетки гранулезы. Они потенцируют действие гонадотропинов, усиливая их стероидогенную активность. Биологическая активность ИПФР регулируется связывающими их протеинами

– ИПФРСП (ИПФР-связывающие протеины), их концентрация увеличивается прогрессивно с ранней до поздней лютеиновой фазы и особенно высока в децидуальном эндометрии при беременности, что доказывает антимитогенное их действие. Так, при гиперпластических процессах на фоне гиперэстрогении отмечено снижение уровня ИПФРСП, а значит, повышение митогенной активности ИПФР. Содержание ИПФРСП регулируется инсулином, при повышении уровня которого отмечается снижение синтеза ИПФРСП, а следовательно, рост активности ИПФР.

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) относится к наиболее мощным стимуляторам клеточной пролиферации. Он обнаружен в клетках гранулезы, стромальных клетках эндометрия, молочных железах и других тканях; обладает онкогенным эффектом в эстрогензависимых тканях (эндометрий, молочные железы).

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР) обладает мощным митогенным эффектом для эндотелиальных клеток, усиливает проницаемость сосудов, участвует в ангиогенезе. Показана роль СЭФР в функции клеток гранулезы преовуляторного фолликула. Экспрессия этого ФР повышена при эндометриозе, опухолях яичников и СПКЯ.

Трансформирующие факторы роста (ТФР-α и ТФР-β) также обладают сильным митогенным эффектом, участвуют в росте и созревании фолликулов, пролиферации клеток гранулезы. Увеличение экспрессии этого фактора выявлено при раке эндометрия, яичников, шейки матки, т. е. ТФР обладает онкогенным действием. Не исключена роль андрогенов и инсулина в индукции синтеза ТФР-α.

К белковым веществам семейства ТФР-β относят ингибин, активин и фоллистатин, участвующие в регуляции гонадотропной функции гипофиза ауто- и паракринным путями.

Ингибин – обнаружен в клетках гранулезы фолликулов и гонадотропных клетках передней доли гипофиза. Ингибин подавляет секрецию ФСГ, но не влияет на секрецию ЛГ. Однако, подавляя синтез ФСГ, ингибин способствует активности ЛГ. На секрецию таких тропных гормонов, как АКТГ, ГР и Прл, ингибин влияния не оказывает.

Активин – обнаружен в гранулезных клетках фолликула и гонадотропных клетках гипофиза. Но, в отличие от ингибина, активин увеличивает секре-

520