Материал: терапия єкз

З розвитком захворювання, збільшенням маси пухлинних клітин у кістковому мозку пригнічується нормальне кровотворення, знижується продукування еритроцитів, гранулоцитів, тромбоцитів, виникають гнійно-септичні і геморагічні ускладнення .

Клініка. Першим клінічним проявам захворювання передує тривалий безсимптомний період (5-10-15 років), коли випадково ви-являється висока ШОЕ, протеїнурія, парапротеїнемія – М-компонент у сироватці крові під час електрофорезу білків. Діагноз встановити в цей період неможливо внаслідок відсутності збільшення числа плазматичних клітин в кістковому мозку.

Клінічна картина розгорнутої стадії мієломної хвороби включає прояви мієломно-клітинної проліферації з такими синдромами:

-синдром ураження кісток;

-ураження системи кровотворення;

-синдром білкової патології;

-синдром ураження нирок (мієломної нефропатії);

-синдром вісцеральної патології;

-синдром вторинного імунодефіциту;

-синдром підвищення в‘язкості крові;

-неврологічний синдром;

-гіперкальціємічний синдром.

Ступінь вираженості цих синдромів неоднаковий у окремих хворих.

Ураження кісток при мієломній хворобі пов‘язане як із вогнищевим пухлинним ростом плазматичних клітин у вигляді кістко-вих пухлин, так і з виділенням ними остеокластактивуючого фактору (інтерлейкіна-1- ), утворення якого активують лімфотоксин, фактор некрозу пухлин- , інтерлейкін-6 і пригнічують - кортикостероїдні гор-мони. Деструктивні процеси розвиваються в першу чергу в плоских кістках (череп, таз, хребет, лопатки, ребра), рідше – в проксимальних відділах трубчастих кісток (переважно епіфізи). Вони супровод-жуються значним болем в кістках (особливо під час перкусії), виник-ненням патологічних переломів. Компресійні переломи хребців при-зводять до деформації хребта та є причиною тяжких хронічних ради-кулітів або синдрому здавлення спинного мозку. Рентгенологічне дос-лідження кісток дає можливість виявити дефекти (вогнища деструкції) округлої форми різного діаметра (від декількох міліметрів до 2-5 см і більше). В першу чергу уражається череп –―дирявий череп‖, ―симптом пробійника‖, в подальшому - інші кістки – множинні остеолітичні вогнища, які нагадують бджолині стільники. В рідких випадках солітарні мієломи рентгенологічно подібні на кісти. У більшості хворих ураження кісток проявляється не окремими вогнищевими ураженнями, а дифузним остеопорозом, який ускладнюється переломами.

Пухлинний ріст мієломних клітин зазвичай обмежений кістковим мозком, в деяких випадках виявляється помірна мієлодепресія: анемія, може бути лейкопенія, тромбоцитопенія. В периферичній крові спостерігаються плазматичні клітини. Класичною ознакою хвороби є стійке підвищення ШОЕ. В мієлограмі кількість плазматичних клітин (плазмобласти, проплазмоцити, зрілі плазматичні клітини) перевищує 15%.

Прогноз захворювання залежить не тільки від кількості плазматичних клітин, але й від ступеня їх зрілості: чим молодші клітини, тим гірший прогноз.

Множинно-вогнищева або солітарна форми мієломної хвороби у зв‘язку із відсутністю дифузного ураження кісткового мозку можуть супроводжуватися нормальною мієлограмою. В такому разі доцільні повторні мієлограми із різних ділянок груднини, трепанобіопсія, дослідження ділянки видаленої ураженої кістки (ребра, лопатки тощо).

Синдром білкової патології обумовлений гіперпродукцією плазматичними (мієломними) клітинами парапротеїнів – патологічних імуноглобулінів або білка Бенс-Джонса (легкі ланцюги імуногло-булінів). Його клініко-лабораторні прояви такі:

-гіперпротеїнемія – кількість білка понад 90-100 г/л, у деяких випад-ках 150-180 г/л за рахунок гіперглобулінемії, клінічними проявами якої є спрага, сухість шкіри і слизових, різке підвищення ШОЕ, спонтанна аглютинація еритроцитів - утворення монетних стовпців у мазку крові; кількість альбумінів зменшується;

-зменшення вмісту нормального -глобуліну;

-наявність М-компонента (градієнта) на електрофореграмі білків сироватки крові у вигляді чіткої інтенсивної

гомогенної смужки, яка розміщена в ділянці -, -, рідше 2-глобулінової фракції; при мієломі Бенс-Джонса М-градієнт зазвичай відсутній.

Методом імунофоелектрофорезу визначають також кількість нор-мальних імуноглобулінів і величину пухлинної маси. Залежно від класу парапротеїну, який синтезується плазматичними клітинами, розрізняють різні імунохімічні варіанти мієломи (G, A, D, E, M), але найбільш частими є перші два варіанти. У деяких хворих в крові мо-жуть визначатися моноклональні кріоглобуліни – холодові антитіла, які преципітують при низькій температурі (нижче 37 С), клінічними проявами якої є:

-холодова кропивниця, акроціаноз, синдром Рейно, трофічні зміни кінцівок;

-стійка протеїнурія, яка зумовлена наявністю в сечі патологічного імуноглобуліну або надлишковою секрецією моноклональних легких ланцюгів імуноглобуліну (білок Бенс-Джонса). Клінічними проявами патологічної протеїнурії є поступовий розвиток ниркової недостат-ності внаслідок надходження білка в канальці нирок, пошкодження ним канальцевого епітелію з подальшою інфільтрацією інтерстицію і розвитком склерозу;

-розвиток амілоїдозу спостерігається у 15% хворих і може бути локальним або системним. Амілоїд відкладається в органах і тканинах, які багаті на колаген (м‘язи, навколосуглобові сумки і навколишні м‘які тканини, шкіра, суглоби, сухожилля). У шкірі з‘являються ущільнені ділянки і клінічна симптоматика імітує картину моноабо олігоартриту, артрозу, періартриту. Внаслідок відкладання амілоїду значно збільшуються розміри губ і язика (макроглосія), що спричиняє певні труднощі під час розмови хворих. Системний амілоїдоз є причиної прогресуючої серцевої недостатності (при ураженні серця), розладу травного тракту (диспепсія, проноси, симптом мальабсорбції), легеневої недостатності (внаслідок ураження інтерстицію легень), нирок, роговиці (сліпота). Амілоїдоз печінки та селезінки спостерігається досить рідко.

Мієломна нефропатія спостерігається у 70-80% хворих і є одним із найважливіших прогностичних факторів перебігу захворювання. Основні механізми ураження нирок є такими:

-надлишкова екскреція легких ланцюгів імуноглобулінів, преци-пітація яких при рН сечі 4,5-6,0 призводить до пошкодження кана-льців нирок. У зв‘язку із малими розмірами легкі ланцюги легко фільтруються клубочками нирок, у великій кількості надходять в канальці, реабсорбуються у них, надходять в інтерстицій нирки з паралельним розвитком інтерстиціальної гіперкальціємії внаслідок ураження кісток;

-відкладення параамілоїду в нирках (у 10% хворих).

Виділяють три стадії мієломної нефропатії.

На І стадії (доклінічній) відсутні зміни в клубочках і інтерстицію нирок, проте спостерігається білкова дистрофія епітелію ниркових канальців.

На ІІ стадії виражена білкова дистрофія і помірна атрофія частини канальців; зміни в клубочках мінімальні; наявний сечовий синдром.

На ІІІ стадії більшість ниркових канальців блоковані білковими циліндрами, епітелій канальців атрофований. Спостерігається вира-жений склероз інтерстицію нирок, значно зменшена кількість клубоч-ків; кристали кальцію в інтерстиціальній тканині. Клінічно – прогре-суюча ниркова недостатність. Етапи її розвитку такі:

-протеїнурія (функція нирок не порушена) зменшення концентраційної функції нирок (ізогіпостенурія, компенсаторна поліурія) олігурія азотемія уремія. Розвиток ХНН характеризується наростанням симптомів інтоксикації (загальна слабість, нудота, анорексія, головний біль), посиленням тяжкості анемії. АГ зазвичай не розвивається.

Мієломна нефропатія має свої особливості:

-практично ніколи не супроводжується розвитком нефротичного синдрому, навіть при значній протеїнурії

(тобто не характерні набряки, асцит, гідроторакс,гіперхолестеринемія);

-вміст загального білка в сироватці крові високий, альбумінів – нор-мальний, навіть за наявності вираженої протеїнурії;

-ураження нирок не супроводжується артеріальною гіпертензією;

-не характерний розвиток тяжкої ангіоретинопатії. В рідких випадках при офтальмоскопії можна виявити нерівномірне розширення вен, гіперемію, крововиливи, білкові преципітати на очному дні.

Найбільш характерними проявами вісцерального синдрому є ураження печінки, селезінки, рідше – плевральних листків, травного тракту. Відбуваються зміни внаслідок генералізації патологічного процесу і розвитку пухлинної плазмоклітинної інфільтрації практично в усіх внутрішніх органах.

Синдром вторинного імунодефіциту розвивається внаслідок різкого зменшення продукції нормальних імуноглобулінів. Синдром недостатності антитіл характеризується частими інфекційними бактеріальними ускладненнями з боку легень та бронхів (часті реци-дивні бронхіти, пневмонії), сечовидільних шляхів (цистити, пієло-нефрити). Певну роль у розвитку цих ускладнень відіграє порушення фагоцитарної функції нейтрофілів. Досить часто хворі на мієлому хворіють на гострі респіраторні захворювання верхніх дихальних шляхів, оперізувальним герпесом.

Синдром підвищеної в’язкості крові спостерігається у 10% хворих і супроводжується порушенням мікроциркуляції внаслідок високої протеїнемії. Основними проявами синдрому є:

-неврологічний синдром (головний біль, запаморочення, хитка хода, відчуття оніміння і слабості в руках та ногах);

-порушення зору (зниження гостроти зору, мерехтіння метеликів і п‘ятен перед очима, розширення вен, виявлене під час офтальмоскопії);

-порушення периферичного кровотоку на руках та ногах з тро-фічними змінами шкіри аж до гангрени в найбільш тяжких випадках;

Геморагічний синдром спостерігається рідко і зумовлений не тільки підвищеною в‘язкістю крові, але й тим, що парапротеїни порушують функціональні властивості тромбоцитів, порушуючи їх агрегацію. Парапротеїни також пригнічують активність факторів зсідання крові. Проявами геморагічного синдрому є кровоточивість слизових, шкірні геморагії, іноді – носові кровотечі.

Неврологічний синдром зумовлений плазмоклітинною інфіль-трацією твердої мозкової оболонки, наявністю екстрадуральних мієлом, зміною кісток черепа і хребців, компресією нервових стов-бурів мієломними розростаннями. Клінічно проявляється перифе-ричною нейропатією з м‘язовою слабістю, зниженням тактильної і больової чутливості, парестезіями, зниженням сухожильних рефлек-сів. Ураження тіл хребців може призводити до розвитку синдрому стиснення корінців з порушенням чутливості за корінцевим типом, появою вираженого болю, в особливо тяжких випадках - параплегією. У деяких хворих може бути симптоматика ураження черепно-мозкових нервів.

Гіперкальціємічний синдром спостерігається у 20-40% хворих, частіше у термінальній стадії захворювання. Гіперкальціємія зумов-лена вимиванням кальцію із кісток внаслідок остеолізису і проявля-ється нудотою, блюванням, сонливістю, запамороченням свідомості, втратою орієнтації. Кристали кальцію також у великій кількості відкладаються в інтерстиціальну тканину нирок (нефрокальциноз), що ускладнює перебіг хронічної ниркової недостатності. Виявляється при ультразвуковому дослідженні і оглядовій рентгенографії нирок. Термінальна стадія захворювання характеризується тяжким клініч-ним перебігом, загостренням усієї симптоматики, швидкою деструк-цією кісток, проростанням мієломи в навколишні м‘які тканини, внутрішні органи, оболонки мозку, прогресуючою ХНН, поглибленням анемії, тяжкими інфекційно-запальними процесами. Можлива трансформація мієломної хвороби в лімфосаркому або гострий плазмобластичний лейкоз.

Результати дослідження хворих на мієломну хворобу є основою для виділення стадій захворювання, які відображають величину пухлин-ної маси (кількість злоякісних клітин) за Durie і Salmon (1975).

Стадія 1- пухлинна маса <0,6 кг/м² (0,6-10 клітин /м²). Вміст гемо-глобіну > 100г/л, кальцію в сироватці крові < 3ммоль/л, відсутній остеоліз або поодинокі вогнища деструкції, низький рівень PIg (PIgG < 50г/л, PIgA < 30г/л) та білка Бенс – Джонса у сечі (< 4г/добу).

Стадія II – пухлинна маса 0,6–1,2кг/кв.м, лабораторні показники – проміжні між I та III стадіями.

Стадія III – пухлинна маса >1,2 кг/м² (або 1,2-10 клітин/м²). Вміст гемоглобіну < 85г/л; кальцію у сироватці крові > 3ммоль/л; масивний деструктивний процес у кістках з множинними вогнищами, пухли-нами, переломами; високий рівень PIg (PIgG- > 70г/л, PIgA > 50г/л) та білка БенсДжонса у сечі > 12г/добу. Далі у кожній стадії виділяються підстадії: підстадія А– нормальна ниркова функція, Б – ниркова недостатність.

Білет №12

1.Неспецифічні коліти (неспецифічний виразковий коліт та хвороба Крона. Критерії діагностики. Лікування.

Неспецифічний виразковий коліт (НВК) - хронічне рецидивуюче захворювання кишечника, що характеризується геморрагічно-гнійним запаленням товстої кишки з розвитком місцевих і системних уражень.

Запальний процес локалізується в слизовій і підслизовій оболонці кишечної стінки; для гострих форм захворювання характерно також залучення до процесу м'язової і серозної оболонок.

Критерії діагностики неспецифічного виразкового коліту

І Клінічні:

Кишкові симптоми – домішки крові у калі (кількість крові різна – від прожилків до профузних кишкових кровотеч); діарея (3-5-10 і більше разів на добу); тенезми – хибні поклики з виділенням крові, слизу і гною („ректальний плювок‖), практично без калових мас; виділення калу переважно в нічний час; закреп у поєднанні з тенезмами, зумовлений спазмом кишкового сегменту, що знаходиться вище зони ураження Позакишкові симптоми – поліартрит (вражаються крупні суглоби, інтенсивність болю і ступінь обмеження рухів в суглобах - незначні); ураження шкіри (вузловата ерітема, пустульозні і уртикарні висипи, гангренозна піодермія); ураження очей (ірідоцикліт, увеїт, ірит, епісклерит, кератит); ураження печінки (жирова дистрофія, гепатит, цироз); ураження жовчних шляхів (склерозуючий холангіт); ураження слизової рота (афтозний стоматит, глосит, гінгівіт); анемічний синдром (залізодефіцитна анемія); синдром ендотоксемії (лихоманка, тахікардія, пришвидшення ШОЕ)

ІІ Лабораторні

Заг. ан. крові: анемія, нейтрофільний лейкоцитоз, підвищення ШОЕ. Заг. ан. сечі: протеїнурія помірна.

Біохім. ан. крові: гіпопротеїнемія, гіпоальбумінемія, збільшення γ-глобулінів, трансаміназ, серомукоїда, сіалових кислот, фібрину.

Копрограма: еритроцити, лейкоцити, слиз у великій кількості.

Морфологічне дослідження біоптатів: виявляє запальну інфільтрацію переважно слизової оболонки, іноді - підслизової основи, набряк слизової оболонки та крововиливи у її строму, крипт-абсцеси, поверхневі виразки, зникнення бокалоподібних клітин.

ІІІ Інструментальні – ендоскопічне обстеження (ректороманоскопія, колоноскопія): „золотий стандарт‖: дифузна гіперемія слизової; зернистість та набряк слизової; розмиття судинного малюнку; контактна кровоточивість; наявність ерозій, виразок, вкритих слизом, фібрином, гноєм. Ректороманоскопії повинні передувати огляд і пальцеве дослідження прямої кишки для виявлення таких ускладнень, як періанальні абсцеси, нориці, тріщини.

Рентгенологічні ознаки: оглядова рентгенограма: ознаки токсичного розширення товстої кишки; витончення стінок; зникнення гаустрацій; поява на фоні повітря пристінкових додаткових тіней, зумовлених потовщеними складками слизової.

Ірігоскопія - проводиться при хронічній формі у фазі затухання загострення. Спостерігається: звуження просвіту кишки на ураженій ділянці; відсутність та нерівномірність гаустр; наявність глибоких виразок – депо барію.

Капсульна ендоскопія: наявність ерозій, виразок, вкритих слизом, фібрином, гноєм Хвороба Крона — хронічний запальний процес, що потенційно може ушкоджувати будь-яку частину

кишкової трубки від рота до ануса. Специфічною суттєвою особливістю цього процесу є локальність, при цьому уражені сегменти чергуються з незмінними. У процес втягуються усі прошарки стінки кишки (трансмуральне ураження). Типовою характеристикою хвороби Крона є наявність лімфоїдних гранульом, тобто гранульоматоз слизової оболонки.

Критерії діагностики хвороби Крона

І Клінічні

Кишкові симптоми: больовий синдром (болі в животі нагадують за локалізацією та інтенсивністю гострий апендицит або ієрсінійозний коліт); діарея; кишкові кровотечі; анальні свищі

Позакишкові симптоми: лихоманка „невіддомого генезу‖; зниження маси тіла; відставання у фізичному розвитку (у дітей); артралгії; жовчнокам‘яна хвороба; нефролітіаз; остеопороз; ураження очей; вузловата ерітема; системний амілоїдоз

ІІ Лабораторні

Заг. ан. крові: анемія, нейтрофільний лейкоцитоз, підвищення ШОЕ.

Біохім. ан. крові: гіпоальбумінемія, підвищення ά2- і γ-глобулінів, гіпокальціемія, гіпокаліемія, гіпопротромбінемія, гіпохлоремія.

Копрограма: стеаторея, еритроцити, слиз

Дослідження біоптатів тонкої кишки: лімфоїдно-клітинна інфільтрація; саркоїдоподібне гранульоматозне запалення з виявленням клітин Ланхганса

ІІІ Інструментальні

Рентгенологічне дослідження кишківника: сегментарність ураження кишківника; нерівний контур кишки; повздовжні виразки; рельєф слизової нагадує „булижну мостову‖; звуження уражених ділянок кишки у вигляді шнура "Симптом шнура" - різке звуження термінального відділу клубової кишки. Дослідження з барієвою клізмою.

Ендоскопічні ознаки при колоноскопії та ректороманоскопії: ерозії-афти, оточені білуватими грануляціями на фоні незміненої слизової оболонки; утворення глибоких щілиноподібних виразок-тріщин з рівними краями, котрі проникають крізь усі шари кишкової стінки, розміщуючись вздовж та впоперек вісі кишки; набряклі ділянки слизової між повздовжніми виразками-тріщинами („булижна мостова‖); рубцеві звуження просвіту кишки; свіщі.

Фіброендоскопічне дослідження товстої кишки при хворобі Крона. Нерівномірне стовщення слизової оболонки, наявність вузьких виразок-тріщин, звуження просвіту кишки - картина "бруківки" .

Лікування НЗК

Базисна терапія: месалазін, локальні і системні ГКС, імуносупресори і інгібітори цитокінів.

Месалазин (Салофальк) - табл. (250 і 500 мг), ректальні свічки (250 і 500 мг) і мікроклізми (4 г) та піни. Свічки: при дистальних формах НВК і ХК (проктити), мікроклізми - при проктосигмоідітах.

Поєднане призначення пероральних і ректальних форм салофалька, яке виявляється > ефективним, ніж їх ізольоване застосування. Призначення салофалька показане при загостренні НВК і ХК легкої і середньої тяжкості. Терапевтичний ефект салофалька напряму залежить від дози. Мінімальна терапевтична доза при НВК повинна перевищувати 4 г/добу, при хворобі Крона - 4,5 г/добу. Доцільно призначати більш високі дози препарату - 6-8 і навіть 10 г/добу, що сприяє швидкому досягненню клінічної і ендоскопічної ремісії. Переносимість салофалька в дозі 6-10 г не відрізняється від дози 3-4 г. Тривалість лікування загострення з застосуванням препарату в середньому не менше 21 діб.

Мінімальна підтримуюча доза при НВК - 2 г/добу, при ХК - 2,5 г/добу, оптимальна - 4 г/добу.

Найбільш сприятливе в прогностичному плані безперервне лікування на протязі 2 років.

Монотерапія з застосуванням салофалька достатня при легких і середньої тяжкості формах активної фази НЗЗК. Однак, якщо при такому лікуванні бажаний ефект не досягнуто на протязі 6-8 тижнів, а також при тяжких формах НВК і ХК, наявності позакишкових проявів і непереносимості месалазіну виникає необхідність в застосуванні базисних засобів другої лінії.

Найбільш часто використовуються преднізолон і 6-метилпреднізолон. Препарати призначають внутрішньо, починаючи з високих доз - 1 мг/(кг/добу) з поступовим зниженням дози на 10-15 мг через кожні 2 тижні. При тяжкому перебігу і/або неможливості призначення таблетованих форм ГКС - гідрокортизон,

дексаметазон, бетаметазон вводять парентерально.

На теперішній час розроблені топічні ГКС для лікування НВК і ХК.

Будесонід (буденофальк) - капсули для прийому внутрішньо (3 мг) і піна - для ректального введення. Ефективність буденофалька при активних формах НВК і ХК можна порівняти з ефективністю системних ГКС і складає 53-70%.

Призначення буденофалька показано при легких і середньої тяжкості формах НВК і ХК різної локалізації. При термінальному ілеїті і правосторонньому коліті доцільно застосовувати капсули в добовій дозі 9 мг, розподіленій на 3 прийоми, при ураженні поперекової і низхідної ободової кишки добову дозу необхідно збільшувати до 18 мг.

Рекомендована тривалість застосування буденофалька - 8 тиж.з наступним зниженням дози (3 мг/добу) на протязі 2 тижнів.

Однак у 15-20% пацієнтів з НЗК базисна терапія з використанням препаратів першої і другої лінії недостатньо ефективна.

Імуносупресори.При ХК найбільш ефективне призначення азатіоприна в дозі 2-2,5 мг/(кг/добу) тривалістю 3-4 роки з наступним зниженням дози протягом 1-2 років. При толерантності до азатіоприну призначають меркаптопурин в дозі 1,5 мг/(кг/добу). Метотрексат застосовують при непереносимості азатіоприна і меркаптопурина в дозі 25 мг 1 раз на тиждень до 12 місяців.

Сумарна ефективність імуносупресорів при рефрактерних формах складає 70-80%. Недоліком імуносупресорів, зокрема, азатіоприна і меркаптопурина, є відстрочений клінічний ефект (через 2-4 міс від початку лікування), що потребує призначення цих препаратів в поєднанні з ГКС.

Із біологічних препаратів, відомий інфликсимаб (в Україні Ремікейд) - химеричні моноклональні антитіла IgGl. Інфликсимаб, на відміну від існуючих імуносупресорів, індукує потенційну протизапальну і локальну імуномодулюючу активність, але не системну імуносупрессію.