После каждого цикла проведения нервного импульса медиатор разрушается с участием специфического фермента и подвергается удалению. Одновременно происходит обратный захват медиатора или продуктов его расщепления в пресинаптическую либо в постсинаптическую структуру.
Синтез медиатора совершается в пресинаптическом элементе, куда из крови или спинномозговой жидкости попадают исходные продукты (предшественники медиаторов) и ферменты, необходимые для его синтеза. Ферменты образуются в соме нейрона и по аксону, примерно со скоростью 6 мм/сут, транспортируются в пресинаптическое окончание аксона, где используются в процессе синтеза медиатора. Угнетение активности этих ферментов фармакологическим путем может привести к истощению запасов медиатора в синапсе и снижению его функциональной способности. Затем образовавшийся медиатор путем активного транспорта вводится в синаптиче-
ские везикулы.
Синтез нейропептидов происходит подобно синтезу пептидных гормонов. Первоначально крупные аминокислотные последовательности образуются на рибосомах и помещаются
вэндоплазматический ретикулум. В цистернах аппарата Гольджи осуществляется протеолитический процесс расщепления крупных полипептидов на фрагменты с образованием активных пептидов, которые включаются в отпочковавшиеся крупные везикулы. Разные пептидные фрагменты могут оказаться
вразличных везикулах, которые транспортируются в нервные окончания нейрона. Синтез и упаковка в везикулы классических медиаторов и нейропептидов в нейроне происходят параллельно. Поэтому из его нервных окончаний освобождаются несколько различных медиаторов.
Воснове освобождения медиатора из синапса лежит процесс экзоцитоза, который представляет собой разновидность активного транспорта, предназначенного в живых системах для выделения в окружающую среду гормонов, медиаторов, модуляторов и других веществ.
Вроли медиатора выступают десятки и даже сотни химических веществ. Для того чтобы назвать вещество медиатором, используют следующие критерии:
•вещество выделяется из клетки при ее активации;
•в клетке имеются ферменты для синтеза данного вещества;
•в соседних клетках имеются белки-рецепторы, активируемые данным медиатором;
171
• фармакологический (экзогенный) аналог имитирует действие медиатора.
Наряду с медиаторами в синапсе есть модуляторы, т.е. вещества, которые прямо не участвуют в процессе передачи сигнала от нейрона к нейрону, но могут, однако, этот процесс существенно усиливать или ослаблять.
Локализация медиаторов и соответствующих нейронов в ЦНС
В разных отделах ЦНС расположены нейроны, синтезиру-
ющие различные медиаторы.
Ацетилхолин является медиатором α-мотонейронов спинного мозга и ствола мозга, нейронов коры больших полушарий, ретикулярной формации мозга, преганглионарных нейронов вегетативной нервной системы, ганглионарных нейронов парасимпатической нервной системы, а также нейронов сетчатки.
Дофамин – медиатор нейронов, сконцентрированных в среднем мозге (черная субстанция, покрышка мозга), гипоталамусе, симпатических ганглиях и сетчатке. Аксоны дофаминергических нейронов достигают нейронов базальных ган-
глиев, лимбической системы, коры больших полушарий. Норадреналин – медиатор нейронов, локализованных в го-
лубом пятне ствола мозга, а также ганглионарных нейронов симпатической нервной системы.
Серотонин – медиатор серотонинергических нейронов, локализованных, главным образом, в ядрах шва ствола мозга
и сетчатке.
Гистамин – медиатор нейронов сосцевидных телец гипоталамуса. Аксоны гистаминергических нейронов проецируются в кору мозга, таламус, базальные ганглии, мозжечок, спинной мозг.
Глютамат – медиатор возбуждающих нейронов, локализованных в различных отделах коры больших полушарий, таламусе, базальных ганглиях, мозжечке, гипоталамусе, стволе мозга, спинном мозге, а также сетчатке.
Глицин – медиатор тормозных нейронов, расположенных
в спинном мозге и сетчатке.
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) – медиатор тормозных нейронов коры мозга, мозжечка, ствола мозга, спинного мозга и сетчатки.
172
Аденозинтрифосфорная кислота (АТФ) – медиатор возбуждающих нейронов уздечки головного мозга, спинного мозга, афферентных нейронов, а также симпатических нейронов.
В последние годы в ЦНС выявлено большое число нейроактивных пептидов. Так же как и медиаторы, пептиды иденти-
фицируются как нейроактивные вещества.
Принцип Дейла. Английский нейрофизиолог Дж. Дейл, работавший в 1930–1950 гг., сформулировал принцип «один нейрон – один медиатор». Он полагал, что каждый нейрон выделяет один и тот же медиатор из всех своих нервных окончаний. Доказательством служили данные о том, что медиатор ацетилхолин выделяется как из окончаний длинного аксона, который α-мотонейрон посылает к скелетной мышце, так и из короткого ответвления, которое, не покидая спинного мозга, активирует клетку Реншоу. Однако уже в 1960–1980 гг. было показано, что выделение многих классических медиаторов (ацетилхолина, норадреналина, ГАМК) сопровождается одновременным высвобождением веществ – комедиаторов (нейропептидов). Например, в парасимпатических окончаниях одновременно с ацетилхолином выделяется вазоактивный интестинальный пептид. При этом медиатор обычно оказывает быстрое действие, а комедиатор – медленное или даже только модулирующее. Было предложено видоизменить правило Дейла: «Один нейрон – один быстрый медиатор».
Анализ тормозной передачи в спинном мозге вскоре заставил пересмотреть и это положение. Оказалось, что в большинстве тормозных синапсов спинного мозга одновременно из одного нейрона выделяются две быстрые тормозные аминокислоты – ГАМК и глицин. Новая редакция принципа Дейла стала звучать так: «Один нейрон – один быстрый синаптический эффект». В 1999 г. были получены данные о том, что
вспинном мозге из одного нейрона может выделяться быстрый тормозной медиатор (ГАМК) и быстрый возбуждающий медиатор (АТФ). Следовательно, можно полагать, что число и вид медиаторов, а также комедиаторов и модуляторов
всинапсе может быть различным.
Нарушение продукции медиатора – достаточно распространенное явление среди людей. При этом основные симптомы, наблюдаемые в условиях дефицита медиатора, определяются его функцией. Так, при нарушении синтеза ацетилхолина развивается миастения и старческая деменция (болезнь Альцгеймера). Нарушение продукции дофамина вызывает развитие
173
болезни Паркинсона и шизофрении. При нарушении продукции норадреналина и серотонина наблюдаются депрессии, галлюцинации, нарушения сна. Снижение выработки гистамина вызывает вегетативные нарушения; глютамата – эпилепсию, моторные нарушения, нарушения памяти, дегенеративные нарушения; глицина – судорожный синдром; ГАМК – хорею, судорожный синдром, депрессию; АТФ – нарушение болевой чувствительности, сосудистые расстройства; аденозина – судорожные состояния.
Свойства химических синапсов
Механизм функционирования химических синапсов обеспечивает реализацию ряда свойств, характерных для ЦНС.
Односторонняя проводимость – одно из важнейших свойств химического синапса. Морфологическая и функциональная асимметрия синапса является предпосылкой для существования односторонней проводимости.
Синаптическая задержка требуется для того, чтобы в ответ на генерацию ПД в области пресинапса выделился медиатор и произошло изменение постсинаптического потенциала.
Всреднем ее продолжительность составляет 0,2–0,5 мс. Это
очень короткий промежуток времени, но когда речь идет о рефлекторных дугах (нейронных сетях), состоящих из множества нейронов и синаптических связей, это латентное время суммируется и превращается в ощутимую величину, достигающую 300–500 мс. В ситуациях, встречающихся на автомобильных дорогах, это время оборачивается трагедией для водителя или пешехода.
Благодаря синаптическому процессу нервная клетка, управляющая данным постсинаптическим элементом (эффектором), может оказывать возбуждающее или, наоборот, тормозное воздействие.
В синапсах существует явление отрицательной обратной связи – антидромный эффект. Выделяемый в синаптическую щель медиатор может регулировать выделение следующей порции медиатора из этого же пресинаптического элемента путем воздействия на специфические рецепторы пресинаптической мембраны.
Эффективность передачи в синапсе зависит от интервала следования сигналов через него. Если этот интервал умень-
174
шать (учащать подачу импульса по аксону), то на каждый последующий ПД ответ постсинаптической мембраны будет возрастать. Это явление облегчает передачу в синапсе, усиливает
ответ постсинаптического элемента на очередной раздражитель; оно получило название облегчение или потенциация.
В основе его лежит накопление кальция внутри пресинапса. Если частота следования сигнала через синапс очень боль-
шая, то из-за того, что медиатор не успевает разрушиться или удалиться из синаптической щели, возникает стойкая деполяризация или катодическая депрессия – снижение эффективно-
сти синаптической передачи. Это явление называется депрессией.
Если через синапс проходит много импульсов, то в конечном итоге постсинаптическая мембрана может уменьшить от-
вет на выделение очередной порции медиатора. Это явление называется десенситизацией – утратой чувствительности.
В определенной мере десенситизация похожа на процесс рефрактерности.
Синапсы подвержены процессу утомления. В основе утомления, т.е. временного падения функциональных возможностей синапса, лежат такие процессы, как истощение запасов медиатора, затруднение выделения медиатора и десенситизация постсинаптических рецепторов. С этой точки зрения утомление в синапсах можно рассматривать как интегральный показатель их функционирования.
Свойства нервных центров
Нервный центр – совокупность структур ЦНС, координированная деятельность которых обеспечивает регуляцию отдельных функций организма или определенный рефлекторный акт. Нервные центры имеют ряд общих свойств, что во многом определяется структурой и функцией синаптических образований.
Одностороннее проведение возбуждения. В ЦНС (в
еенервных центрах, внутри рефлекторной дуги и нейронных цепей) возбуждение идет в одном направлении – от пресинаптической мембраны к постсинаптической, т.е. вдоль рефлекторной дуги от афферентного нейрона к эфферентному. Это связано со свойствами синапсов: для химических – с выработкой медиаторов в пресинаптической части синапса, диффузи-
175