♦ Дополнительной активации перекисного окисления проникающих в субэндотелиальный слой ЛПНП с образованием модифицированных ЛП.
♦ Захвата модифицированных ЛП моноцитами при помощи «скевенджер-рецепторов» (рецепторов-чистильщиков) и превращение их в пенистые клетки - макрофаги, насыщенные липидами.
♦ Активации в очаге повреждения стенки артерии Т-лимфоцитов и макрофагов с развитием асептического воспаления.
♦ Пролиферации ГМК и фибробластов и синтеза ими компонентов соединительной ткани с образованием в интиме липидных пятен и полосок.
Формирование атеромы и фиброатеромы
Формирование атеросклеротической бляшки обусловлено несколькими факторами:
• Дальнейшим повреждением эндотелия медиаторами воспаления, что потенцирует проникновение в интиму сосудов ЛПНП и замыканию порочного круга.
• Трансформацией ГМК в макрофагоподобные и активацией синтеза ими и фибробластами компонентов межклеточного вещества соединительной ткани (протеогликанов, гликозаминогликанов, коллагеновых и эластических волокон).
• Формированием липидного ядра атеромы в связи с гибелью пенистых клеток и выходом из них свободных липидов.
♦ Атерома характеризуется наличием значительного количества клеточных элементов: пенистых клеток, ГМК на разных этапах пролиферации и трансформации, лимфоцитов, гранулоцитов, тромбоцитов; формированием липидного ядра с большим количеством свободного холестерина и его эфиров.
♦ Фиброатерома характеризуется формированием фиброзной крышки над липидным ядром за счёт синтеза компонентов соединительной ткани и развитием сети новообразованных сосудов, проникающих в бляшку.
ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА
• Этиотропный. Имеет целью исключение или ослабление действия факторов риска. Примеры мероприятий: применение гиполипидемических ЛС, коррекция АД, отказ от курения, соблюдение опре- делённой диеты.
• Патогенетический. Направлен на разрыв «цепочки атерогенеза». Примеры воздействий: использование антиагрегантов и антикоагулянтов; применение специфических ЛС, уменьшающих воспаление в атероме (например, статинов или моноклональных антител к ФНОа и другим провоспалительным цитокинам).
|
|
• Симптоматический. Направлен на устранение или уменьшение выраженности симптомов атеросклероза, таких как эпизоды головной боли, стенокардии, болей в конечностях и др.
ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ – нарушение ее жизнедеятельности в результате влияния патогенного агента.
Главные причины клеточных повреждений: гипоксия, ацидоз, активация АФК, денатурация белка, повышение проницаемости кле-точных мембран, дисбаланс ионов и воды.
Общие механизмы клеточной альтерации: повреждение мембран с активацией свободнорадикальных процессов и активацией ферментов (гидролаз мембранных, лизосомальных, цитоплазматических), нару-шение ионных каналов и насосов - ионного состава клеток и набуха-ние клетки и митохондрий с нарушением синтеза АТФ, нарушение мембранного потенциала клетки - все они ведут к нарушению всех специфич. функций клеток, активации лизосомальных ферментов, ацидозу и лизису клеток.
Специфические механизмы повреждения клеток (примеры): из-менение осмотического давления с гипергидратацией (осмотический гемолиз например); разобщители окисления и фосфорилирования – динитрофенол например снижает синтез АТФ одновременно увели-чивая дыхание клеток.
ИНТЕГРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГИБЕЛИ КЛЕТКИ
Стадии повреждения: Обратимая и необратимая.Обратимая: стадия повреждения и стадия восстановления.Необратимая: паранекроз – некроз – аутолиз – фагоцитоз.
Начальная стадия повреждения – паранекроз: характерны - внутри-клеточный ацидоз, исчезновение гликогена, повышение сорбцион-ных свойств цитоплазмы (красители), потеря К+ и буферных систем клетки, набухание клетки и ее органелл.
Затем развивается некробиоз – необратимая стадия (это острый процесс, для хронического – термин «патобиоз» - пример: индурат-ивный отек) – кариопикноз с кариолизисом и кариорексисом, пол-ное прекращение продукции энергии и гибель клетки.
Некроз – это уже посмертные изменения клетки - ферментативное разрушение и денатурация белков (сухой – коагуляционный (доми-нирует раннее повреждение митохондрий, пример – действие кис-лот) и колликвационный (доминируют гидролазные процессы лизо-сом, пример – действие щелочей); комбинация их – казеозный некроз (туберкулезный например). Продукты распада клеток фаго-цитируются, вокруг развивается воспаление. Важное деление некробиза по механизму: Гипоксический (недо-статок кислорода) и свободно-радикальный (избыток кислорода) некробиоз (но чаще всего – смешанный тип).
ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК
Гипоксия. Причины:
Уменьшение кровотока (ишемия), возникающее при появлении препятствий в артериях (атеросклерозе, тромбозе).
Неадекватная оксигенация крови при сердечно-сосудистой недостаточности.
Снижение способности крови к транспортировке кислорода, например при анемии, отравлении СО2.
Физические агенты:
механическая травма,
чрезмерное снижение или повышение
температуры окружающей среды,
внезапные колебания атмосферного давления,
радиация, электрический шок.
Химические агенты и лекарства- вызвают повреждение клеток непосредственно или путем нарушения электролитного гомеостаза. Кислород в высоких концентрациях очень токсичен. Даже следы известных ядов (мышьяк, цианиды, соли ртути), могут разрушить достаточно большое количество клеток в течение минут и часов.
Разрушительным действием обладают многие факторы окружающей среды:пыль, инсектициды,гербициды;промышленные и природные факторы (уголь, асбест); социальные факторы: алкоголь, курение, наркотики; высокие дозы лекарств.
Инфекционные агенты. Вирусы, риккетсии, бактерии, грибы, простейшие, паразиты.
Иммунные реакции. Развитие иммунных реакций лежит в основе аутоиммунных болезней.
Генетические нарушения.Врожденные нарушения метаболизма связаны с энзимопатиями
Дисбаланс питания. Дефицит белковой пищи и витаминов.
Механизмы повреждения и смерти клетки 1.Образование свободных радикалов (свободнорадикальное перекисное окисление липидов (СПОЛ).2. Нарушение гомеостаза кальция. Свободный кальций в цитоплазме клеток содержится в очень низких концентрациях по сравнению с внеклеточным. Это состояние поддерживается Са2+, Mg2+-АТФазами. Ишемия, интоксикации вызывают увеличение концентрации кальция в цитоплазме, что ведет к активации ферментов, повреждающих клетку: фосфолипаз (повреждение клеточной мембраны), протеаз (разрушение мембраны и белков цитоскелета), АТФаз (истощение запасов АТФ) и эндонуклеаз (фрагментация хроматина).3.Недостаточность АТФ ведет к потере целости плазматической мембраны и смерти клетки.4.Ранняя потеря плазматической мембраной избирательной проницаемости. Она возникает при дефиците АТФ, активации фосфолипаз или при прямом воздействии бактериальных токсинов, вирусов, комплемента, физических, химических агентов.
ФОРМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК Различают:
Ишемическое и гипоксическое повреждение;
Повреждение, вызванное свободными радикалами, включая активированный кислород;
Токсическое повреждение.
Ишемическое и гипоксическое повреждение Обусловлено окклюзией артерий. Основной механизм гибели клетки является нарушение окислительного фосфорилирования, приводящее к недостаточности АТФ, повреждению мембран клетки. Важнейшим медиатором необратимых биохимических и морфологических изменений является кальций.МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК В классической морфологии нелетальное повреждение клеток называется дистрофией. В большинстве случаев она относится к обратимым повреждениям. Некроз наряду с апоптозом является одним из двух морфологических выражений смерти клетки. Апоптоз – это генетически запрограммированная смерть клетки.
Повреждение мембран Повреждение клеточных мембран происходит за счёт следующих процессов:
• Активация гидролаз. Под влиянием патогенных факторов активность мембраносвязанных, свободных (солюбилизированных) и лизосомальных липаз, фосфолипаз и протеаз может значительно увеличиться (например, при гипоксии и ацидозе). В результате фосфолипиды и белки мембран подвергаются гидролизу, что сопровождается значительным повышением проницаемости мембран.
• Расстройства репарации мембран. При воздействии повреждающих факторов репаративный синтез альтерированных или утраченных мембранных макромолекул (а также их синтез de novo) подавляется, что приводит к недостаточному восстановлению мембран.
• Нарушения конформации макромолекул (их пространственной структуры) приводит к изменениям физико-химического состояния клеточных мембран и их рецепторов, что приводит к искажениям или потере их функций.
|
|
• Разрыв мембран. Перерастяжение и разрывы мембран набухших клеток и органоидов в результате их гипергидратации (следствие значительного увеличения осмотического и онкотического давления) - важный механизм повреждения мембран и гибели клетки.
• Свободнорадикальные и перекисные реакции - в норме это необходимое звено транспорта электронов, синтеза Пг и лейкотриенов, фагоцитоза, метаболизма катехоламинов и др. В свободнорадикальные реакции вовлекаются белки, нуклеиновые кислоты и, особенно, липиды, учитывая наличие большого их числа в мембранах клеток (свободнорадикальное перекисное окисление липидов - СПОЛ). При действии патогенных факторов генерация свободных радикалов и СПОЛ значительно возрастает, что усиливает повреждение клеток.
♦ Этапы СПОЛ: образование активных форм кислорода - генерация свободных радикалов органических и неорганических веществ - продукция перекисей и гидроперекисей липидов. Активные формы кислорода - ❖ синглетный (Ό2) ❖ супероксидный радикал (O2-)❖ пероксид водорода (H2O2) ❖ гидроксильный радикал (OH-).
ДВС – синдром сложный процесс, в основе которого лежит диссеминированное, повсеместное свертывание крови МЦР, ведущие к блокаде микроциркуляции, развитию тромботических процессов и геморрагий, гипоксии тканей, тканевому ацидозу и глубокому нарушению функции органов. Тромбогеморрагические состояния характеризуются мозаичной (во времени и по месту преимущественной локализации в организме) сменой фазы гиперкоагуляции (тромбоза) фазой гипокоагуляции (фибринолиза и геморрагического синдрома).
|
|
ЭТИОЛОГИЯ ДВС-СИНДРОМА• Повреждение тканей и высвобождение ими факторов, стимулирующих гемостаз (активируют внешний механизм свёртывания).♦ Акушерские синдромы: преждевременная отслойка, предлежание и разрывы плаценты; эмболия околоплодными водами, атонические маточные кровотечения, антенатальная гибель плода, плодоразрушающие операции.♦ Усиленный гемолиз, например, при трансфузии несовместимых компонентов крови, гемолитических анемиях.♦ Онкологические заболевания.♦ Массивные повреждения тканей: ожоги, отморожения, синдром длительного раздавливания, огнестрельные ранения.♦ Острые и подострые воспалительно-деструктивные процессы: панкреонекроз, перитониты, деструктивные пневмонии.• Повреждение эндотелия сосудов (это запускает внутренний механизм свёртывания) - расслаивающая аневризма аорты, прогрессирующий атеросклероз сосудов, системные заболевания (СКВ, ревматоидный артрит), острый гломерулонефрит, различные лихорадки и аллергические реакции.• Инфекции (бактериальные токсины повреждают эндотелий; продукты жизнедеятельности микроорганизмов, а также медиаторы воспаления активируют тканевые факторы). Все виды шока – анафилактический, септический, травматический, гиповолемический, кардиогенный, ожоговый, синдром длительного раздавливания и др.
Классификация ДВС-синдрома ИНТЕНСИВНОСТЬ ПРОЦЕССА НОРМАЛЬНАЯ – активность тромбина и реакция высвобождения тромбоцитов не превышают верхних границ нормы. ПОВЫШЕННАЯ – тромбиновая и тромбоцитарная активность существенно превышает норму. ПОВЫШЕННАЯ С КОАГУЛОПАТИЕЙ ПОТРЕБЛЕНИЯ – наряду с большой тромбиновой и тромбоцитарной активностью изменены основные параметры, характеризующие систему гомеостаза.
ПАТОГЕНЕЗ Массивное поступление в кровь тканевого тромбопластина активирует свёртывание белков крови и тромбоцитарный гемостаз, что приводит к множественному тромбообразованию (гиперкоагуляционная стадия синдрома ДВС), а затем - к истощению факторов свёртывания (гипокоагуляционная стадия синдрома ДВС).
Стадия гиперкоагуляции Стадия гиперкоагуляции и тромбообразования (гиперкоагуляционнотромботическая стадия) кратковременна. На этой стадии активируются оба пути свёртывания крови - внутренний, активируемый повреждением эндотелия, и внешний, запускаемый тканевыми факторами (например, тромбопластиноподобными веществами, продуктами протеолиза и др.). Внутрисосудистое свёртывание белков крови (включая фибринообразование), а также адгезия и агрегация тромбоцитов приводят к возникновению микротромбов. Тромбообразование обусловливает нарушение микроциркуляции в тканях, что сопровождается развитием гипоксии и нарушением их трофики
|
|
Проявления: гипертромбопластинемия, гипертромбинемия, укорочение времени свёртывания крови, бледность кожи и слизистых оболочек, тахипноэ.
Стадия гипокоагуляции Стадия гипокоагуляции (гипокоагуляционно-геморрагическая фаза) проявляется геморрагическим синдромом. В её основе лежат три основных процесса.
• Быстрое истощение компонентов свёртывающей системы крови (протромбина и фибриногена), физиологических антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов C и S).
• Снижение содержания тромбоцитов вследствие их потребления тромбами.
• Усиленный фибринолиз (в ответ на повышенное образование фибрина).
Основные звенья патогенеза:♦ недостаточность антикоагулянтов;♦ истощение прокоагулянтов, гипофибриногенемия;
♦ значительное потребление тромбоцитов;♦ прогрессирующее увеличение в крови продуктов деградации фибрина и фибриногена;♦ повторная активация калликреин-кининовой системы;♦ повторный интенсивный фибринолиз. Проявления:♦ критическое падение уровней фибриногена и антитромбина III;♦ существенное повышение содержания продуктов деградации фибрина;♦ выраженная тромбоцитопения;♦ нарастающая кровоточивость;♦ кровоизлияние в неповреждённые ткани;♦ полиорганная недостаточность.
ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИКИ ДВС-СИНДРОМА Успех лечения во многом зависит от ранней диагностики. Больного госпитализируют в реанимационное отделение.Этиотропное лечение направлено на устранение или снижение патогенного действия причинного фактора (например, антибактериальная терапия при сепсисе, устранение акушерской патологии, ликвидация последствий гемолиза эритроцитов).
Патогенетическое лечение• Коррекция системы гемостаза.♦ В фазу гиперкоагуляции при отсутствии активного кровотечения применяют антикоагулянты.♦ При геморрагическом синдроме, сочетающемся с тромбоцитопенией, вводят тромбоцитарную массу.
|
|
• Восстановление объёма крови (например, физиологическим раствором, компонентами крови).• Коррекция газового состава крови и КЩР (ингаляция кислорода, введение буферных растворов).• Снижение концентрации в крови иммунных комплексов, продуктов фибринолиза и бактериальных токсинов (с помощью плазмафереза).
Симптоматическая терапия имеет целью облегчение состояния пациента. Для этого устраняют неприятные, тягостные ощущения (болевые, психоэмоциональные и др.), а также проводят мероприятия по устранению недостаточности функции органов и физиологических систем. Профилактика повторного развития ДВС - ликвидация или предупреждение возникновения условий, провоцирующих его развитие (терапия основного заболевания, введение гепарина при гиперкоагуляции, повторные трансфузии свежезамороженной плазмы). Прогноз во многом зависит от эффективности терапии основного заболевания, своевременности диагностики ДВС-синдрома, адекватности лечебных мероприятий. Летальность при ДВС составляет 40- 60%. Основные причины смерти: острая почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, кровоизлияние в мозг, надпочечники, острая кровопотеря, приводящая к развитию шока и комы.
ПАТ АНАТ ----СТАДИИ ДВС - СИНДРОМА
СТАДИЯ I – гиперкоагуляция и внутрисосудистая агрегация клеток, активация ферментативных систем (кинин-каллекриновой, комплемента) с развитием свертывания крови и формированием блокады МЦР в органах. Клинически эта стадия проявляется развитием шока, а морфологически – множественными микротромбами различного строения.
СТАДИЯ II – КОАГУЛОПАТИЯ ПОТРЕБЛЕНИЯ - характерно снижение числа тромбоцитов вследствие их агрегации, снижение содержания фибриногена, использованного на образование фибрина. Эта стадия возникает на высоте гиперкоагуляции и прогрессирует до гипокоагуляции. Клинически и морфологически проявляется кровотечением и\или геморрагическим диатезом.
СТАДИЯ – III - активация фибринолиза обеспечивает полное восстановление проходимости сосудов МЦР путем лизиса микротромбов. Иногда активация фибринолиза принимает генерализованный характер, в результате чего лизируются не только микросвертки фибрина, но и повреждаются циркулциркулирующие крови факторы свертывания и фибриноген. Морфологическим критерием на этой стадии является наличие большого количества «гиалиновых» микротромбов.
СТАДИЯ – IV – восстановительная или стадия остаточных проявлений блокады сосудов. Характерны дистрофия и некроз в тканях: кортикальный некроз почек, геморрагический некроз надпочечников, некроз гипофиза, очаговый панкреонекроз, язвенный энтероколит. При благоприятном течении эта стадия завершается выздоровлением, при неблагоприятном – развитием полиорганной недостаточности (легочной, почечной, печеночной, надпочечниковой).