При взаимодействии фосфолипидов и свободных радикалов происходит отрыв протона водорода, образуется липидный радикал и водород.
R –H + OH* R* + H 2O
R* + O2 ROO*
ROO* + R – H ROH + R*
В результате первого окисления липидов происходит окисление мембраны, потом появляется проницаемость и в клетку поступают натрий кальций. ( далее смотреть гипоксию).
Перекрестное связывание белков.
Происходит по суфгидрильную группу. Свободные радикалы обнимают протоны водорода.
За счёт двойных связей происходит перекркст связей белков между собой, нарушается терминальная структура, затем неактивных белков ферментов и потом нарушается синтез АТФ.
ПОВРЕЖДЕНИЕ ДНК.
Под действием свободных радикалов происходит разрыв ДНК по тимидину, после чего происходят мутации, которые могут нарушить синтез белка, из – за чего не образуется ферментов , и нарушается синтез АТФ. Могут приводить к отдалённым последствиям.
АНТИОКСИДАНТНАЯ СИСТЕМА.
Система защищается от повреждения свободными радикалами - антиоксидантные ферменты ( супероксид, дисмутаза, каталаза, пероксидаза) и антиоксиданты – жирорастворимые витамины А, Е, Д. переносчики с переменной валентностью – церкрплазмин трансферин и аминокислоты, содержащие субгидрильные группы. Антиоксиданты, связанные со свободными радикалами , меняют свою химическую структуру, но в радикалы не превращаются.
ПОВРЕЖДЕНИЕ
Прямое — угарным газом. Опосредованное — не получает кислород. Антиоксидантная система – каталаза, пероксидаза.
Мембрана: функции: транспортная (ионные наосы и каналы), рецепторная, барьерная.
Повреждения могут быть со стороны фосфолипидов и со стороны белков:
1)нарушение транспортной функции мембраны из-за дефицита АТФ (дефицит кислорода, сустратов), нарушение работы наосов.
2) накопление кальция, активация фосфолипазы А2 и протеаз, разрушение фосфолипидов мембраны и белков. Следовательно, повышается проницаемость мембран.
3)свободные радикалы инициируют перекисное окисление липидов мембраны.
4)внешние факторы, обладающие повышенной энергией (механически, химические, термические) разрушают мембрану, происходит коагуляция белка.
5)иммунное повреждение (система комплемента)
6) специфическое химическое повреждение веществами, влияющими на мембраны.
Последствия: повышение проницаемости мембраны, накопление натрия и кальция, потери калия, белка и необходимых метаболитов (смотри гипоксическое повреждение).
ГЭС и аппарат Гольджи: (синтез белка)
Это мембранные структуры (сотри нарушения выше, только внешние факторы влияют в меньшей степени)
1)протеолитические ферменты (лизосом)
2) свободные радикалы (повреждение связи белка и РНК)
3) дефицит энергии (распад полисом на моносомы)
Последствия: прекращение синтеза белка, дефицит ферментов (см. гипоксию)
Митохондрии: 1)дефицит кислорода
2)химические соединения (цианиды) блокируют ферменты дыхательной цепи
3)повышение содержания кальция
4)протеолитические ферменты
5)свободные радикалы
Последствия: нарушения синтеза АТФ (см. гипоксию)
Ядро: хранитель ДНК мембранного строения.
Мутагены: - ионизирующее излучение
- свободные радикалы
- химические канцерогены
- вирусы.
Последствия: нарушение транскрипции генов, нарушение синтеза белка (см. выше) Лизосомы:
Ацидоз ведет к активации лизосомальных ферментов, это конечный этап клеточного повреждения, который ведет к аутолизу (колликвационный некроз)
Клеточные механизмы компенсации при повреждении. 1.Компенсация нарушений энергетического обеспечения клеток: - усиление синтеза АТФ в процессе гликолиза - активация механизмов транспорта АТФ - активация механизмов утилизации АТФ
2. Защита мембран и ферментов клеток: - повышение активности антиоксидантной защиты - активация буферных систем - повышение активности ферментов детоксикации микросом - активация м-мов синтеза компонентов мембран и ферментов. 3.Устранение дисбаланса ионов и жидкости в клетке: - снижение степени нарушения энергообеспечения - снижение степень повреждения мембран и ферментов - активация буферных систем 4. Компенсация расстройств регуляции внутриклеточных процессов: - изменение числа функционирующих рецепторов клетки -изменение сродства рецепторов клетки к регулирующим факторам - изменение активности аденилатцеклазной системы 5. Снижение функциональной активности клеток 6. Регенерация 7. Гипертофия 8.Гиперплазия ЛЕКЦИЯ №3
НЕКРОЗ И АПОПТОЗ
2 формы смерти. Насильственная форма ( убийство) – некроз, который возникает под действием внешних повреждающих факторов, иногда внутренних. Является патологической формой гибели клеток, охватывает сразу группу клеток, начинается с повреждения клеточных мембран, всегда сопровождается процессом воспаления. Бывает двух видов: коагуляционный – в результате действия термических или химических факторов, вызывающих коагуляцию белка. Колликвационный – в результате активации собственных протеолитических ферментов клетки и аутолиза ( самопереваривания).
Апоптоз – запрограммированная клеточная смерть. ( самоубийство). Является физиологической формой смерти, протекающей без вреда или с пользой для организма. Захватывает отдельные клетки, ставших не нужными или опасными. Всегда осуществляется с затратой энергии, через активацию специальных генов апоптоза, помещённых изнутри клетки, при этом мембрана не повреждается и содержимое клетки наружу не попадает, никогда не сопровождается реакцией воспаления.
С его помощью регулируются:
Гибель клеток в быстро делящихся популяциях ( эпителий)
С помощью апоптоза происходит смена этапов эмбриогенеза,
Осуществляется гормональная энволюция органов,
Апоптозом погибают лимфоциты после прекращения антигенной стимуляции,
Погибают вирусные и инфекционные клетки, а также с повреждением ДНК,
МЕХАНИЗМЫ АПОПТОЗА.
В клетке существует молющая группа генов - гены апоптоза. Их активация возникает если клетка станет ненужной или опасной для организма.
Активация возникает:
Если клетка перестаёт получать сигналы, регулирующие её работу (гормоны, цитокины, факторы роста).
Если на клетку действуют специальные вещества, запускающие апоптоз – фактор некроза опухоли .
Если под действием внешних факторов незначительной силы, еспособных вызвать некроз, возникает необратимые повреждения ДНК в процессе клеточного цикла клетка не должна вступать в деление.
Гены апоптоза активирующиеся с помощью ионов кальция через подавление веществ ингибиторов апоптоза и активацию активаторов апоптоза. На основе этих генов синтезируются факторы каспазы и поверхностные рецепторы - интегрин.
Каспазы – факторы, которые осуществляют все процессы, лежащие в основе апоптоза.
Основными являются:
Эндонуклеаза, которая фрагментирует ядро, разрезом молекулы ДНК на участке, не способному к самосборке.
После выключения ядра активируется фермент – трансглутаминаза, которая вызывает перекрестное связывание белков цитоскелета, разделяя клетку на отсеки, каждый из которых покрыт мембраной. В дальнейшем эти отсеки отделяются друг от друга с образованием апоптозных телец, на их поверхности рецепторы ( - интегрин) для макрорфагов.
Макрофаги взаимодействуя с тельцами, при этом не выделяют медиаторов воспаления и реакция воспаления не запускается.
Диасектическая связь повреждения и реакции.
Повреждение приводит к возникновению целого ряда защитных реакций, которые возникают на различных уровнях. Эти защитные реакции направлены на устранение патологического фактора и восстановление повреждения. Защитные реакции тесно сплетены с процессами повреждения, они находятся в неразрывном единстве и составляют патологию. Три значения философии:1. единство и борьба противоположностей, 2.переход количества в качества – за0щитные реакции чрезвычайно выражены. Становятся причин6ой повреждения.3. отрицание отрицания.
РЕАКТИВНОСТЬ И РЕЗИСТЕНТНОСТЬ.
+++ живой организм непрерывно взаимодействует с окружающей средой и адаптируется к её изменениям. Адаптация реализуется благодаря реактивности.
Реактивность - свойство живой системы отвечать изменением жизнидеятельности на воздействие внешней среды.
Мера реактивности – это изменение параметров органов или систем, осуществляющих адаптацию к действию конкретного фактора внешней среды ( активность фагоцитоза, системы комплимента и т.д.).
Классификация реактивности
Выделяют видовую ( первичную), групповую и индивидуальную. Реактивность делится на: физиологическую и патологическую, специфическую и неспецифическую.
Видовая – реактивность свойственная всем особям данного вида, направленная на выживание всего вида и каждой отдельной особи, является наследственной, адаптирующийся вид к существованию с естественной для него окружающей среде ( пример: все безусловные рефлексы – спазм зрачка на яркий свет; спазм сосудов и увеличение потоотделения при повышении температуры окружающей среды, слюноотделение при запахе пищи, кашель, и др.). Все реакции связаны не только у человека, но и у млекопитающих. У человека есть видовая реактивность, присущая лишь ему. Она связана с наличием второй сигнальной системы ( мышление, речь). Лишь только человек реагирует на смысловые значения слова.
В связи с наличием данного вида реактивности у человека, появилась социальная группа заболеваний, в развитии которых роль играет психо – эмоциональный стресс ( язвенная болезнь, гипертоническая болезнь, депрессии, неврозы, ишемическая болезнь сердца и др.).
Групповая – связана особым объединением по одному признаку. Самыми большими группами являются: разделение по полу, возрасту, расам, национальностям, по профессии, нервной деятельности, группам крови, и т.д. Примеры групп реактивности: женщины легче адаптируются к боли, кровопотере, гипоксии, связанных с процессом родов и начинанию менструального цикла.
Национальности адаптируются к национальной кухне, которая зависит от условий проживания нации ( индия – острая пища).
Р Е З И С Т Е Н Т Н О С Т Ь - Это устойчивость организма к действию внешних факторов. Выделяют пассивную и активную; первичную и вторичную; специфическую и неспецифическую; местную и общую.
ПАССИВНАЯ – не нуждается в реактивности и осуществляется за счет анатомо-физиологических особенностей, присутствующих в организме. Пример: желудок устойчив к инфекционным возбудителям, т.к. содержит соляную кислоту. Кости грудной клетки защищают легкие от определенной силы механических воздействий.
АКТИВНАЯ – реализуется с помощью реактивности. Пример: Устойчивость к яркому
Свету из-за спама зрачка и др.
ПЕРВИЧНАЯ – является наследственной и включает в себя всю пассивную резистентность и часть активной, реализуется на основе безусловных рефлексов (устойчивость к высоким температурам из-за расширения сосудов и потоотделения).
ВТОРИЧНАЯ – в процессе онтогенеза ( устойчивость к холоду благодаря закаливанию;
к инфекционным заболеваниям из-за вакцинации).
СПЕЦИФИЧЕСКАЯ – благодаря специфической реактивности и проявлением специфического иммунитета после перенесенного заболевания или вакцинации.
НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ – устойчивость к разнообразным факторам за счет неспецифической реактивности ( устойчивость к голоду ,холоду, боли и др.фактору)
МЕСТНАЯ – устойчивость отдельных органов и систем (в желудке меньше бактерий из-за сереции соляной кислоты).
ОБЩАЯ - устойчивость целостного организма (устойчивость к инфекционным агентам из-за всех иммунных реакций).
Диалектическое единство реактивности и резистентности.
Резистентность реализуется на основе реактивности, а реактивность способствует развитию резистентности.
Патологическая реактивность не приводит к резистентности.
Диалектика взаимоотношений реактивности и резистентности неоднозначна.
Изменение реактивности к одному фактору может приводить к разнонаправленным изменениям резистентности к другим факторам. Например: понижение температуры приводит к понижению основного обмена в организме, что повышает его Резистентность к гипоксии, но понижает его резистентность к инфекционным возбудителям. Повреждение клетки химическими веществами.
ХИМИЧЕСКОЕ: химические вещества, которые оказывают повреждающее действие на организм. Классифицируют по их происхождению и по механизму действия.
По этиологии ( по происхождению):
Лекарственные препараты,
Ксенобиотики
Вещества, поступившие в организм в результате вредных привычек
Растительные и животные яды
Бытовые отравляющие вещества
Промышленные токсические вещества
Боевые отравляющие веществва
По механизму действия:
Непосредственное
Опосредованное
Непосредственное – химическое повреждение, возникающее в результате прямого действия химического вещества. Может быть разделено на:
Общетоксические вещества – повреждают все биологические сторуктуры, не зависимо от их строения. ( сильные кислоты. Щелочи, окислители) - вызывают неспецифическое повреждение всех структур;
Реагенты ( имеющие избирательный тип действия и повреждение определенной структуры). Классификация реагентов:
Мутагены -вещества, повреждающие ДНК – интерколирующие( встраивающиеся в структуру ДНК: противоопухолевые, антибиотики); вещества, образующие ковалентные связи( нитраты, нитриты)
Ингибиторы ферментов – конкурентные( связываются с активным центром фермента и обратимо его ингибируют) – прозерин,; неконкурентные ( связываются с другой частью фермента и вызывают необратимые нарушения его структуры) – соли тяжёлых металлов
Модификаторы рецепторов – действуют на клеточные рецепторы, оказывая стимулирующие ( миметики) или блокирующие ( блокаторы) эффекты.пример: адреномиметики,адреноблокаторы.
Вещества, связывающие металлы ( хилатообразователи) например: тетрациклин способен связывать ионы кальция 2+ , его применяют в детском возрасте. Может привести к изменению развития костей и суставов.
Вещества увеличивающие проницаемость клеточных мембран или вещества, повреждающие биологические мембраны.
Биодепресанты ( инертные жирорастворимые вещества, растворяемые в фосфолипазах нервных клеток и вызывающие угнетение ЦНС). Средства для наркоза,анастетики, седативные препараты и др.
Опосредованное возникает в том случае, когда в организм попадает нетоксическое вещество, но в результате возникает в ответ на попадание реакции развивается нарушение.
3 вида:
Нетоксические вещества метаболизируются в токсические ( пример: этиловый спирт метаболизируется алкогольдегидрогеназой в печени в токсический альдегид.
Нетоксические вещества, блокирующие транспортные белки, нарушая транспорт. ( СО , связанный с миоглобином, нарушает транспорт кислорода).
Изменяет повреждение рецепторы клеток, действуют как гаптены и вызывают развитие аутоиммунных реакций.
Механизмы повреждающего действия ионизирующей радиации. Механизм действия:
Прямое действие. Когда под действием излучения возникает ионизация белков, повреждение ДНК, мембраны и других клеточных структур.
Непрямое. Обусловленно повреждение действием свободных радикалов, которые образовались в результате радиолиза воды.
Зависит от характера самого изхлучения:
Вид излучения ( карпускулярное – часиицы или волновые кванты).
От времени действия
От дозы радиации
От типа действия ( генерализованное или местное).
Зависит от организма. Есть наиболее и менее чувствительные клетки. Чувствительность тканей к ионизирующзейс радиации назывантся радиочувствительностью.
Классификация радиочувствительности:
Очень высоко чувствительные клетки: клетки ККМ, лимфоидная ткань мужского генеративного эпителия
Высокочувствительные. Все эпителии.
Средняя. Паренхиматозные органы, эндокринные железы.
Низкая. Зрелые нейроны, костная, хрящевая, соединительная ткани.
Радиочувствительность прямопропорциональна митотической активности и обратнопропорциональна тсепени дифференцировки. На чувствительность клеток также влияет фаза клеточного цикла, больше продают во время митоза и премитотическую фазу степень гидратации и оксигенации клетки.
Патогенез основных синдромов при лучевом поражении.
Костномозговой синдром ( доза 1 Грей). Включает в себя 4 синдрома, связанных с радиоактивным поражением гемопоэтической ( ККМ) и лимфоидной ткани. Проявляется анемическим синдромом из-за повреждения эритроцитного ростка, кроветворения. Гемморагческим - повреждение тромбоцитарного ростка кроветворения. Септическим синдромом и вторичного иммунодефицита из-за поражения лейкоцитных ростков кроветворения. При более больших дозах – гастроинтестинальный синдром из-за гибели нижнего эпителия, что приводит к диарее, рвоте, дегидратации, обезвоживанию, кровотечению, развитию сепсиса. При высоких дозах радиации ( 80 Грей) возникает церебральный синдром из-за гибели высокоустойчивых к радиации нейронов. Наблюдаются потеря ориентации в пространстве, головная боль, рвота, потеря сознания, в результате чего может возникнуть смерть.
Общие и местные повреждения, возникающие при действии термических факторов на организм. ТЕРМИЧЕСКОЕ - повреждение высокими или низкими температурами. Бывает общим и местгным. Высокими температурами:
Местное – называется ожогом. Выделяют: первичную степень – проявляется гиперемией кожных покровов. Вторичную – повреждение и отслойка эпидермиса с образованием пузырей; третичную – повреждение дермы ( без росткового слоя; с ростковым слоем); четвертичную – обугливание подлежащих тканей.
Если ожоги обширные, то может возникнуть ожоговая болезнь ( общее действие высоких температур), характеризуется дегридратацией, потерей белка и др.
Общее. К нему относится гипертермия. Происходит в результате повышения температуры окружающей среды. И в её течении выделяют 2 стадии:
Компенсации – в ответ на повышение включаются защитные механизмы, направленные на повышение теплоотдачи. Расширяются переферические сосуды и повышается потоотделение. Механизмы теплоотдачи могут быть несовместимы, если температура среды выше температуры кожи, то нарушается изменение конвекции проведения тепла. Если влажность среды 100 %, то прекращение и испарение сухого климата становится легче. Если защитные механизмы не сопоставимые с высокими температурами окружающей среды, наступает 2 стадия.
Декомпенсации. Первым признаком является увеличение температуры тела. При этом стадия декомпенсации из-за большого обмена требует большого потребления кислорода, влзникает гипоксия из-за увеличения потоотделения, возникает целиндр сгущения крови,нарушается кровообращение, гипоксия увеличивается. Если температура 43*С наступает тапловая смерть из-за коагуляции белка. Низкими температурами:
Местное – обморожение возникает при действии температур ниже 0*С, когда повреждение развивается из-за кристаллизации воды в цитоплазме клетки, затем кристаллы льда повреждают мембраны клеточной структуры. Иногда обморожение возникает при высокой температуре. Но в условиях влажности и ветрености, и длительной неподвижности положения. Из-за длите\льного стойкого спазма сосудов конечности возникает гипоксический некроз.
Общее – гипотермия. В стадию комплекс в ответ на понижение температуры окружающей среды активируются механизмы терморегуляции, понижающие теплоотдачу за счёт спазма переферических сосудов и понижения потоотделения. Повышается теплопродукция за счёт сократительности и несократительности термогенеза.
Сократительный – мышечная дрожь.
Несократительный – активация стресс – реакции и повышение продукции гормонов щитовидной железы. Повышается концентрация глюкозы в крови и повышается её окисление в ткани, но под действием гормонов щитовидной железы, вызывающих утечку протонов водорода из трансмембранного пространства митохондрий, происходит разобщение окисления и фосфориллирования, и энергия не накапливается, а рассеивается в виде тепла.
Если механизмы не компенсируют низкие температуры окружающей среды, то возникает стадия декомпенсации температуры тела. Она начинает уменьшаться, уменьшается обмен веществ и потребность организма в кислороде, наступает торможение в ЦНС, которое сначала проявляется сном, переходищим в кому, а затем в смерть.