Материал: Национальная+программа+Недостаточность+витамина+Д+2018

relationship of physical activity to bone mineral accrual in

нительной ткани, особенно ревматоидным артритом [6–8].

growing children: The University of Saskatchewan

То же касается и воспалительных заболеваний кишечника

Bone Mineral Accrual Study. J Bone Miner Res. 1999;

(ВЗК). В частности, высокая заболеваемость ВЗК и целиа-

14:1672–1679.

кией наблюдается у людей, проживающих в северных широ-

35. Bianchi M. L. Osteoporosis

in children and

adolescents.

тах (например, в Великобритании и Скандинавии, на севере

Bone. 2007;41(4):486–495.

США), по сравнению с южанами, что связано с различиями

36. Мансурова Г. Ш., Мальцев С. В. Остеопороз у

детей:

в продолжительности и интенсивности воздействия сол-

роль кальция и витамина D в профилактике и терапии.

нечного света [9–11]. Показано, что люди, живущие вблизи

Практическая медицина. 2017;5(106):55–59.

экватора, имеют низкий риск развития ВЗК, однако при

37. Czech-Kowalska J., Czekuc-Kryskiewicz E.,

Pludowski P.,

переезде в страны с умеренным климатом риск развития

Zaniuk K., Jaworski M., Łuba A., Grzybowska K., Piłat K.,

этих заболеваний у них увеличивается [12].

Dobrzanska A. The Clinical and Biochemical

Predictors

Эпидемиологические исследования

демонстрируют

of Bone Mass in Preterm Infants. PLoS One. 2016;11(11):

наличие сезонных колебаний заболеваемости инфекци-

e0165727.

онной (респираторные инфекции, грипп, сепсис) [13–15]

38. Consensus Development Conference: Diagnosis, prophylaxis

и аллергической природы [16–18], а также неинфекци-

and treatment of osteoporosis. Am J Med. 1993;94:646–650.

онными заболеваниями [19–21], в значительной степени

39. Шилин Д. Е. Эпидемиология переломов в детском воз-

обусловленных уровнем инсоляции и связанным с ним

расте: обоснование фармакологической

коррекции

изменением обеспеченности витамином D.

дефицита кальция и витамина D. Педиатрия. Журнал

В крупном исследовании, включившем 415 пациентов

имени Г. Н. Сперанского. 2007;86(3):70–79.

с рассеянным склерозом, проводилась оценка статуса вита-

40. Goulding A.,

Jones I. E.,

Taylor R. W.,

Manning P. J.,

мина D в зависимости от сезона. По результатам исследова-

Williams S. M. More broken bones: a 4-year double cohort

ния установлено, что средняя концентрация 25(OH)D сыво-

study of young girls with and without distal forearm

ротки среди пациентов составила 24,8 нг/мл. Максимальная

fractures. J Bone Miner Res. 2000;15:2011–2018.

концентрация кальцидиола (32,2 нг/мл) зарегистрирована

41. Skaggs D. L.,

Loro M. L.,

Pitukcheewanont P.,

Tolo V.,

в июле-августе, в то время как минимальные значения

Gilsanz V. Increased body weight and decreased radial

(17,2 нг/мл) отмечены в зимний период (январь-февраль)

cross-sectional dimension in girls with forearm fractures.

(p < 0,001). Самый низкий показатель распространенности

25

J Bone Miner Res. 2001;16:1337–1342.

рецидивов наблюдался в сентябре-октябре (28%), наиболь-

42. Щеплягина Л. А., Моисеева Т. Ю. Минерализация кост-

шая их частота отмечена в марте-апреле (47%) (p < 0,005).

ной ткани у детей. Рос. пед. журн. 2003;3:16–22.

Таким образом, авторы сделали вывод, что пику распро-

43. Landin L. A. Epidemiology of children’s fractures. J Pediatr

страненности рецидивов предшествовал период, в котором

Orthop B. 1997;6:79–83.

концентрация 25(OH)D была минимальна [19].

44. Rizzoli R., Bonjour J.-P., Ferrari S.L. Osteoporosis, genetics

В исследовании среди пациентов с ВЗК (79 пациентов

and hormones. J Mol Endocrinol. 2001;26:79–94.

с язвенным колитом и 141 — с болезнью Крона) также оце-

нивалась взаимосвязь между обеспеченностью витамином D,

сезоном и оценкой качества жизни пациентов по шкале

4.2. Внекостные

ВЗК (Inflammatory bowel disease questionnaire, IBDQ) [20].

(некальциемические) проявления

Средняя концентрация кальцидиола сыворотки также была

выше в летнее/осеннее время, чем в зимне-весенний период

низкой обеспеченности организма

(28,2 ± 0,9 против 23,8 ± 1,1 нг/мл соответственно; р = 0,002)

витамином D

(рис. 4.3, А). Эта разница в концентрации кальцидиола сыво-

ротки между сезонами наблюдалась как среди пациентов

Для осуществления внекостных

с болезнью Крона (27,8 ± 1,2 нг/мл летом и 23,2 ± 1,3 нг/мл

зимой; р = 0,01), так и у пациентов с язвенным колитом

(некальциемических) эффектов требуются большие

(29,0 ± 1,5 нг/мл летом и 24,9 ± 2,0 нг/мл зимой; р = 0,10).

дозы холекальциферола, чем для проявления костных

При этом в зимний/весенний периоды наблюдалась зна-

(кальциемических) функций

чительная корреляция между низкой оценкой качества

жизни и концентрацией сыворотки витамина D у пациен-

4.2.1. Роль витамина D в регуляции

тов с язвенным колитом (r = 0,35, р = 0,02) и незначитель-

ная зависимость между данными показателями у пациентов

иммунной функции организма

с болезнью Крона (r = 0,17, р = 0,06) (рис. 4.3, Б).

Взаимодействие витамина D с компонентами

Наивысший балл по шкале IBDQ определяет лучшие

показатели качества жизни.

иммунной системы и его место в иммунорегуляции

Аналогичная зависимость наблюдается и среди паци-

В последние годы отмечено увеличение количества

ентов с системной красной волчанкой [21]. Так, по данным

исследований, посвященных иммуномодулирующей функ-

F. Dall’Ara и соавт. [21], медианы кальцидиола сыворотки

ции витамина D. При этом доказано, что роль витамина D

крови летом и зимой среди больных системной красной

не ограничивается лишь влиянием на звенья врожденного

волчанкой составили 29,4 и 21,6 нг/мл

соответственно

иммунитета, а также распространяется и на адаптивный

(р = 0,005).

иммунитет [1–4].

Анализируя зависимость между частотой встречаемости

Для ряда заболеваний характерна географическая неод-

атопического дерматита и сезоном рождения, K. Mesquita

нородность, выражающаяся увеличением их распространен-

и соавт. пришли к выводу, что более высокая распространен-

ности по мере удаления от экватора на север и на юг. В част-

ность регистрируется у детей, рожденных осенью и зимой,

ности, самый высокий показатель распространенности

по сравнению с родившимися весной и летом [16].

сахарного диабета 1-го типа приходится на северные регионы

Исследованиями показано, что дата рождения с апреля

(Финляндия) [5]. В Канаде, особенно в регионах с длинны-

по август связана с более низким риском развития болезни

ми зимами, широко распространена неадекватная обеспечен-

Крона в старшем возрасте [22], возможно, из-за увеличения

ность витамином D: в этих провинциях отмечается высокий

внутриутробного или материнского витамина D. Кроме того,

уровень заболеваемости системными заболеваниями соеди-

были отмечены выраженные сезонные различия в частоте

первого эпизода и обострения ВЗК. Например, частота пер-

активации происходит усиление синтеза фермента

вой манифестации язвенного колита, по-видимому, достига-

Cyp27B1, тем самым потенцируется превращение 25(ОН)D

ет максимума в декабре, также осенью и зимой отмечались

в 1,25(OH)2D [25, 26]. Концентрация 1,25(OH)2D, достиг-

более высокие показатели рецидивов болезни Крона [12].

нутая за счет активации этого пути, необходима для синтеза

важнейших факторов врожденного иммунитета — кате-

Влияние витамина D на врожденный иммунитет

лицидина и других антимикробных пептидов, с помощью

На сегодняшний день рецепторы VDR обнаружены на

которых усиливается антимикробная активность моноцитов

поверхности практически всех иммунных клеток — CD4+

и макрофагов [27, 28]. Кроме того, 1,25(ОН)2D индуцирует

и CD8+ лимфоцитах, В-лимфоцитах, нейтрофилах, анти-

синтез IL1 непосредственно либо через усиление актив-

генпрезентирующих клетках, в том числе макрофагах и ден-

ности белков сигнального пути — с/EBP или ERK1/2 (+)

дритных клетках [1, 2, 23], делая их восприимчивыми

[29]. Поэтому для эффективного обезвреживания возбу-

к витамин D-опосредованной модуляции (рис. 4.4).

дителя посредством механизмов врожденного иммунитета

Макрофаги представляют собой главный тип клеток

в начале развития инфекционного процесса необходима

системы мононуклеарных фагоцитов, их условно подразделя-

оптимальная концентрация 1,25(OH)2D [23].

ют на две категории — М1- и М2-макрофаги. Макрофаги пер-

Врожденные лимфоидные клетки. Этот термин отно-

вого типа (М1) в ответ на действие антигенов вырабатывают

сится к врожденной клеточной популяции с общим фено-

провоспалительные медиаторы, такие как NO, TNF, IL23, IL12,

типом и функциональной характеристикой. Врожденные

IL1 , а также способствуют дифференцировке Т-хелперов

лимфоидные клетки не имеют реаранжированного анти-

(Th) до Тh1 и Th17 для участия в иммунном ответе. В свою

генспецифического рецептора, и поэтому способны реагиро-

очередь, макрофаги второго типа (М2) смещают баланс Th

вать на широкий спектр сигналов. Они играют важную роль

в направлении дифференцировки Th2, производят противо-

в тканевом гомеостазе, формировании лимфоидной ткани

воспалительный цитокин IL10, играющий важную роль в огра-

и ее восстановлении [30].

ничении иммунных реакций, что крайне важно для заживле-

Особенность «нетрадиционных» T-лимфоцитов ( T-

ния ран и восстановления тканевого гомеостаза [23, 24].

лимфоциты, интраэпителиальные) заключается в экспрес-

Макрофаги, являясь носителями VDR, демонстрируют

сии гетеродимерного Т-клеточного рецептора, составленного

высокую чувствительность к витамину D. Активные формы

в отличие от традиционного -рецептора из - и -цепи [31].

витамина D способны влиять на макрофагальную диффе-

На поздних стадиях инфекции действие витамина D

ренцировку и активацию двумя путями. На ранних стади-

в большей степени заключается в ограничении и регу-

ях инфекции 1,25(ОН)2D стимулирует дифференциацию

ляции интенсивности иммунного ответа [32]. Противо-

моноцитов в макрофаги [25]. Кроме того, посредством toll-

воспалительный эффект 1,25(ОН)2D характеризуется

like рецепторов (TLR) или интерферон- -индуцированной

снижением выработки макрофагами провоспалительных

факторов (IL1 , IL6, TNF, RANKL, NO) на фоне увеличения

При этом происходит повышение синтеза противовоспа-

продукции противовоспалительного IL10 [33, 34]. Эти изме-

лительных IL10 и хемокина CCL22, ответственных за сти-

нения, по-видимому, обусловлены стимуляцией дифферен-

муляцию противоположных по эффектам субпопуляций

цировки макрофагов M2 с ограничением распространения

лимфоцитов Th2 и Treg [35, 36]. Следует отметить, что

фенотипа М1, тем самым — восстановлением баланса между

кальцитриол может вызывать этот толерогенный эффект

этими подтипами клеток [23].

в отношении дендритных клеток только при обработке им

Воздействие на макрофаги — важный, но не единствен-

до их созревания, после созревания дендритных клеток спо-

ный механизм влияния активных метаболитов витамина D

собность 1,25(ОН)2D оказывать на них воздействие суще-

на клетки иммунной системы: его концентрация также важ-

ственно снижается [23, 36–38].

на и для других антигенпрезентирующих клеток.

Дендритные клетки, как и макрофаги, экспрессируют

Дендритные клетки представляют собой одно из наибо-

на своей поверхности фермент CYP27B1, что позволяет

лее важных звеньев в механизме иммунного ответа и регу-

им генерировать высокую локальную концентрацию каль-

ляции гомеостаза иммунной системы. Термином «ден-

цитриола, которая необходима для модуляции иммунного

дритные клетки» обозначаются несколько субпопуляций

ответа [23, 32].

клеток иммунной системы с различными, а порой и карди-

нально противоположными свойствами. Важнейшей функ-

Роль витамина D в механизмах адаптивного

цией дендритных клеток является презентация антигена

иммунитета

Т-лимфоцитам. Показано, что дендритные клетки в отли-

Ранее было отмечено, что витамин D способен регули-

чие от других антигенпрезентирующих клеток способны

ровать реакции не только врожденного, но и приобретен-

праймировать наивные Т-лимфоциты, вовлекая последние

ного иммунного ответа. Однако исследователи отмечают

в процесс первичного иммунного ответа [23].

трудности при определении его прямого воздействия на T-

Дендритные клетки, дифференцированные in vitro

и B-лимфоциты, так как большинство эффектов носят опос-

из моноцитов или клеток костного мозга, в присутствии

редованный характер, и проявляются через функциониро-

1,25(ОН)2D способны оставаться в незрелом состоянии, что

вание антигенпрезентирующих клеток. Несмотря на это,

характеризуется снижением выработки провоспалительных

было доказано, что количество VDR на CD4+ лимфоцитах

факторов, таких как IL12, IL23 и TNF , тем самым снижая

коррелирует со степенью их дифференцировки, что говорит

последующую активацию Th1- и Th17-лимфоцитов, играю-

о потенциальной восприимчивости Th к витамину D [23, 39].

щих важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний.

Наивные Т-лимфоциты содержат небольшое количество

рецепторов, в то время как зрелые формы отличаются высо-

CD4+ Т-клетки представляют собой гетерогенную группу,

ким уровнем экспрессии VDR [1].

включающую Th1, Th2, Th17 и Treg клетки. При нормальном

B-лимфоциты известны своей важнейшей ролью в

иммунном ответе клетки Th1 важны для борьбы с внутри-

иммунном ответе за счет продукции антител, они также

клеточными патогенами, Th2 — с гельминтными инфек-

способны презентировать антиген и секретировать цитоки-

циями, Th17 — с внеклеточными патогенами и грибами;

ны. Кроме этого, В-клеткам принадлежит решающая роль

Treg опосредуют иммунологическую толерантность к ауто-

в продукции аутоантител, что становится актуально при

антигенам и безвредным чужеродным антигенам, таким как

нарушениях иммунной регуляции и имеет определяющее

пищевая и кишечная микробиота. Кроме того, они контро-

значение в патогенезе аутоиммунных заболеваний [40].

лируют иммунный ответ через различные механизмы, вклю-

Показано, что VDR связывается с промоторной обла-

чая секрецию противовоспалительных медиаторов, таких

стью генов, участвующих в работе иммунной системы в кле-

как IL10 и трансформирующий фактор роста (TGF ) [44].

точной линии лимфобластных клеток, что свидетельству-

Влияние витамина D на Т-клетки, опосредованное

ет о восприимчивости В-лимфоцитов к витамину D [23].

кальцитриолом, заключается в регуляции их развития

Продемонстрировано, что 1,25(OH)2D снижает пролиферацию

и миграции. Прямыми объектами для активных форм вита-

В-клеток, индуцирует их апоптоз. Это ингибирование диффе-

мина D являются Th1 и Th2 клетки [23]. Но влияние вита-

ренцировки может включать в себя предотвращение ядерной

мина D на Th-лимфоциты оценивается неоднозначно. Так,

транслокации NF-кB p65 (транскрипционный фактор) и бло-

некоторые авторы отмечают ингибирование дифференци-

кирование таким образом сигнального пути преобразования

ровки Th0 в Th17 с одновременным уменьшением экспрес-

костимулирующих молекул CD40 [40]. Кроме того, кальцитри-

сии IL17 и IL21 в них, а также снижение дифференциа-

ол индуцирует хемокиновый рецептор CCR10 на плазматиче-

ции Th0 в Th1 с уменьшением продукции типичных для

ских клетках, способствуя их миграции в очаги воспаления [41].

Th1 провоспалительных цитокинов (TNF , IFN , IL12) [10].

Имеется достаточно данных, доказывающих роль

Добавление кальцитриола к CD4+ Т-клеткам способствует

1,25(ОН)2D в снижении выработки антител [23, 42]. Инте-

снижению экспрессии IL6 — кофактора, стимулирующего

ресно, что наличие антинуклеарных антител коррелирует

Th17 клетки, играющие важную роль в развитии аутоиммун-

со снижением уровня сывороточного кальцидиола даже

ных заболеваний [45]. В то же время другие исследователи

у здоровых людей без системной красной волчанки. При

демонстрируют отсутствие действия витамина D на Th1 [46].

этом сапплементация рациона препаратами холекальцифе-

Стимулирование Th2 витамином D приводит к увеличе-

28

рола уменьшает титр этих аутоантител [43].

нию выброса противовоспалительных цитокинов IL4, IL5,

В целом, оказываемый кальцитриолом эффект на

IL10 [10]. Ряд исследований демонстрирует, что воздей-

В-клетки изучен не до конца. В настоящее время предпола-

ствие витамина D приводит к увеличению пула Treg, а так-

гается, что нормальный уровень 1,25(ОН)2D за счет продук-

же способствует индукции синтеза IL10 [23, 46].

ции IL10 предотвращает их дифференцировку в плазмати-

ческие клетки и тем самым снижает продукцию аутоантител

Полиморфизм генов VDR как фактор риска

[23]. Для подтверждения или опровержения этой гипотезы

заболеваемости

в настоящее время недостаточно данных, поэтому требуют-

В настоящее время появляется все больше исследова-

ся дальнейшие исследования.

ний о полиморфизме генов VDR как о возможном факто-

Исторически сложилось мнение, что дендритные клетки

ре риска, обусловливающем предрасположенность к ряду

были основной мишенью для витамина D, и что его эффек-

инфекционных и неинфекционных заболеваний.

ты, наблюдаемые в отношении Т-клеток, опосредовались

Ген VDR расположен на 12-й хромосоме (12q13.11). Он

через дендритные клетки. Однако теперь стало ясно, что при

имеет 11 экзонов и содержит четыре полиморфных области,

воздействии витамина D различные популяции Т-клеток,

три из которых расположены на конце гена (3’UTR) и пред-

включая CD4+, CD8+ и TCR («нетрадиционные» Т-лим-

ставлены рестрикционными фрагментами BsmI (rs1544410),

фоциты), экспрессируют VDR, что делает Т-клетки прямой

ApaI (rs 7975232) (интрон 8) и TaqI (rs 731236) (экзон 9)

иммунологической мишенью для 1,25(OH)2D [44].

(рис. 4.5) [47]. Другая полиморфная область расположена