применяется вихревое магнитное поле), световыми волнами видимого спектра, лазером, пониженными температурами, озоном и др.
2.Методы химической радиомодификации.
Говоря о химической радиомодификации, мы имеем в виду использование каких-либо химических веществ в комбинации с облучением для усиления поражаемости опухолевых клеток. Подобные комбинации известны уже довольно давно, и одними из первых в практической радиотерапии начали применяться химические радиосенсибилизаторы гипоксических клеток.
- электронакцепторные вещества.
Впервые подобные препараты были обнаружены Adams и Cooke в
1969 году; учёные показали, что некоторые соединения способны выполнять роль кислорода и усиливать степень радиационного поражения.
Они также показали, что степень эффекта определяется сродством соединения к электронам. Предположили, что радиосенсибилизаторы попадают в опухоли с током крови и, в отличие от кислорода, который быстро метаболизируется в клетках опухоли, способны к дальнейшей диффузии. Таким образом, они достигают гипоксических клеток, в
которых и проявляют свой эффект.
В настоящее время считают, что ЭАС в некотором роде имитируют действие кислорода, который принимает активное участие в первичных процессах радиационного повреждения клеток. M.Stratford (1982)
предложено несколько вариантов механизма радиосенсибилизации. К
примеру, модель прямого действия ЭАС на гипоксические клетки, когда сенсибилизатор выступает как ловушка электронов, возникающих в результате ионизации макромолекул мишеней. Захватывая электроны,
сенсибилизатор препятствует процессам нейтрализации, увеличивая тем самым количество радикалов в молекулах.
Первые клинические исследования радиосенсибилизаторов были выполнены на опухолях мозга с применением метронидазола. Вслед за
31
ними в конце 1970 гг. наступил период активных исследований всех возможностей мизонидазола. Однако в большинстве исследований не удалось продемонстрировать существенного увеличения эффективности радиационного воздействия, хотя для некоторых групп больных был получен положительный эффект. Наиболее вероятное объяснение тому – низкие дозы препарата по причине наличия нейро-и гепатотоксического эффектов. Поэтому упорно проводился поиск более перспективных в плане эффективности сенсибилизации и снижения токсичности препаратов. В настоящее время таковыми считаются этанидазол,
пимонидазол, ниморазол и доранидазол, а также саназол, исследования с которым проводятся в испытаниях III фазы.
- препараты, позволяющие повысить содержание гемоглобина
крови – эритропоэтины
Хорошо известно, что содержание гемоглобина в крови служит важным прогностическим признаком результатов лучевой терапии некоторых опухолей, особенно плоскоклеточного рака. У больных с низким уровнем гемоглобина отмечен низкий уровень локорегионарного контроля над опухолью и вероятности выживания. Хотя хорошо документированные причинно-следственные взаимоотношения между содержанием гемоглобина, степенью оксигенации опухоли и её реакцией на облучение не установлены, тем не менее, вероятно, что таковые все-
таки существуют. Один из способов относительно быстро увеличить содержание гемоглобина заключается в назначении эритропоэтина. В
отличие от переливания крови при этом содержание кислорода постепенно увеличивается со временем. Правда, клинические испытания с эритропоэтинами на фоне лучевой терапии не принесли каких-либо впечатляющих результатов, возможно, это дело будущих исследований.
- терапевтические агенты, воздействующие на степень
васкуляризации опухоли
32
Кровоснабжение опухоли является одним из основных факторов,
определяющих развитие гипоксии. Сосудистая система опухоли развивается из сосудов здоровых тканей в процессе ангиогенеза. Он же играет важную роль в росте опухоли. Однако сосудистая система опухоли носит примитивный характер и организована хаотично. Часто она не соответствует потребности опухоли в кислороде, что и приводит к развитию гипоксии. Эта несовершенная сосудистая система представляет собой мишень для терапевтических воздействий, и в настоящее время распространены два подхода.
Первый, и наиболее популярный, состоит в использовании препаратов, предотвращающих ангиогенез (антитела против фактора роста эндотелия сосудов – анти-VEGF – к которым относится бевацизумаб,
ингибиторы протеолиза, ингибиторы функции эндотелия и др.), а второй включает терапевтические мероприятия, которые специфически разрушают уже существующую систему сосудов. Хотя препараты обоих типов проявляют противоопухолевое действие при изолированном применении, при совместном использовании с облучением наблюдалось существенное увеличение их эффективности.
- совместное применение лучевой и химиотерапии
В настоящее время именно химиолучевое лечение – это стандарт лечения больных с опухолями таких локализаций, как голова и шея, шейка матки, прямая кишка, пищевод, лёгкое. Совместное применение этих двух методов приводит к существенному увеличению общей выживаемости в тех случаях, когда лучевая терапия оказывается эффективной. Является ли повышение эффективности и проявление побочных эффектов следствием простой аддитивности двух эффективных терапевтических процедур или же между ними происходит более сложное взаимодействие на молекулярном уровне?
Итак, во взаимодействии между лучевой и химиотерапией прослеживаются следующие факторы:
33
- фактор последовательности – это понятие применяется для описания применения лучевой и химиотерапии для воздействия на опухоли, расположенные в разных анатомических отделах. Например,
комплексное лечение рака молочной железы, когда хирургия и лучевая терапия направлены на локо-регионарный контроль, а адъювантная химиотерапия – на борьбу с микрометастазами. Если при подобной последовательности действительно отмечается улучшение результатов лечения, то оптимальным является такой путь применения лучевой и химиотерапии, когда они рассредоточены во времени, во избежание проявления побочных эффектов.
- фактор независимой гибели клеток и «совмещенной» токсичности В данном случае при использовании двух эффективных терапевтических методов, даже в отсутствие взаимодействия между ними,
реакция опухоли (гибель клеток) будет проявляться сильнее, чем для каждого метода в отдельности. Это иллюстрируется лечением болезни Ходжкина: при проведении химиотерапии и последующего облучения в дозе 36-40 Гр в среднем удается достичь долговременный лечебный эффект.
- фактор взаимодействия на клеточном и молекулярном уровнях – именно ему уделяется наибольшее внимание ученых и клиницистов. При взаимодействии лучевой и химиотерапии на клеточном и молекулярном уровнях суммарный эффект становится больше, чем сумма эффектов каждого из использованных методов. Считается, что наиболее вероятные механизмы этого взаимодействия следующие:
1) увеличение повреждений ДНК/хромосом и их репарация.
Показано, что некоторые распространённые препараты ингибируют репарацию радиационных повреждений ДНК и/или хромосом (цисплатин,
блеомицин, доксорубицин и др.)
2) синхронизация клеточного цикла. Подавляющее большинство химиотерапевтических агентов представляют собой ингибиторы
34
клеточного деления и поэтому проявляют активность в пролиферирующих клетках. Вследствие таклй избирательной токсичности, связанной с фазами клеточного цикла, выжившие опухолевые клетки оказываются синхронизированными. Если облучение приходится на момент, когда эти синхронизированные клетки достигли наиболее радиочувствительной фазы (G2 – митоз), то может наблюдаться сильное потенциирование радиационного эффекта. Однако применять такой синхронизирующий
эффект в клинических условиях практически невозможно.
3) усиление апоптоза. Многие химиотерапевтические агенты
(например, антиметаболиты) способны запускать один или несколько процессов, приводящих к апоптозу, запрограммированной интерфазной гибели клеток. Если такие препараты применять совместно с облучением клеток независимо от фазы цикла, это может способствовать их включению в ДНК и запуску апоптоза.
4) реоксигенация. В ряде экспериментов было показано, что спустя несколько часов после введения таксола величина парциального давления кислорода в опухоли увеличивалась. Подобная реоксигенация опухоли,
прогрессирующая со временем, сопровождалась увеличением её радиочувствительности по сравнению с контролем.
5) ингибирование клеточной пролиферации. Есть предположение,
что механизм взаимодействия между препаратамии лучевой терапией заключается в ингибировании клеточной пролиферации, которое происходит в интервале между фракциями. Такое взаимодействие гораздо менее чувствительно к величине интервала между введением препарата и облучение, при условии, что препарат вводят в определённый момент времени, лучше всего ближе к концу курса облучения, когда запущен процесс репопуляции опухолевых клеток.
Одновременное назначение лучевой и химиотерапии приводит к усилению ранних токсических эффектов в здоровых тканях за счёт ингибирования пролиферации стволовых клеток или клеток-
35