Материал: Методичка. Лучевая терапия

Глава 4

Радиомодификация.

Разницу в радиочувствительности злокачественной опухоли и окружающих её тканей определяют как терапевтический интервал радиочувствительности. Чем больше этот интервал, тем легче добиться разрушения элементов опухоли при сохранении жизнеспособности окружающих тканей, т.е. выполнить основную задачу лучевой терапии. В

настоящее время в арсенале лучевого терапевта есть методы искусственного управления радиочувствительностью опухолевой и нормальной ткани, то есть изменения терапевтического интервала. Они получили название методов радиомодификации. Принято также классифицировать эти методы, как физические и химические. Кратко охарактеризуем данные группы.

1.Методы физической радиомодификации

-оксибарорадиотерапия.

Повышение эффективности лучевой терапии тесно связано с так называемым кислородным эффектом. Кислородный эффект – это известное в радиобиологии универсальное явление, при котором уменьшение содержания кислорода в среде сопровождается ослаблением лучевого поражения, а увеличение содержания кислорода усиливает эффект облучения. Любые биологические объекты в среде, не содержащей кислород, имеют минимальную радиочувствительность. С увеличением концентрации кислорода от 0 до 30 мм.рт.ст.чувствительность сначала плавно, а потом более резко возрастает, в последующем практически не изменяясь. Серьезные работы по изучению данной закономерности проводились в основном в середине прошлого века учеными R.Thomlinson, L.Gray (1955), Томасом Альпером (1956), Райтом и П.Говард-Фландерсом

(1957).

Молекулярный механизм радиорезистентности, развивающийся в условиях недостатка кислорода, состоит в следующем. Дефект молекулы,

26

вызванный актом ионизации, может быть или репарирован за счет электронов, донорами которых являются содержащиеся в клетке тиолы,

прежде всего глютатион, или фиксирован (т.е. жестко блокирован)

кислородом – акцептором электрона. Тиоловые группы и кислород являются конкурентами при взаимодействии с первичными поражениями,

причем при парциальном давлении кислорода в клетке менее 20 мм рт.ст. (в нормальных тканях оно, как правило, составляет 40-60 мм рт.ст.)

равновесие сдвигается в сторону усиления репарации ДНК и радиорезистентность клетки повышается.

Для онкологических больных характерно развитие анемии,

способствующей возникновению опухолевой гипоксии и потому являющейся неблагоприятным прогностическим фактором. К примеру,

снижение уровня гемоглобина в крови со 100 до 80 г/л вероятность достижения полной регрессии опухоли ротоглотки уменьшается с почти

80 до 40% (S.Betzen и соавт., 1991).

Учёным J.Churchill-Davidson с соавторами в 1955 году была выдвинута заманчивая идея добиться оксигенации клеток опухоли,

находящихся в гипоксической зоне путем вдыхания чистого кислорода под давлением 2-3 атмосферы. Предложенный способ получил название метода гипербарической оксигенации (ГБО). Были сконструированы специальные барокамеры для облучения больного в атмосфере кислорода под избыточным давлением, которые проходили первые клинические испытания в 1960-70 годах. Впоследствии были разработаны методики усовершенствования метода оксибарорадиотерапии, хотя в настоящее время он используется не столь часто.

- гипоксирадиотерапия (ГРТ)

Данный термин был введен в 1973 году С.П.Ярмоненко и соавторами для обозначения метода лучевого лечения больных на фоне вдыхания газовых смесей с пониженным содержанием кислорода (по сравнению с воздухом). Еще в 1950е годы после открытия важной роли

27

опухолевой гипоксии в повышении радиорезистентности новообразований была поставлена задача научиться выравнивать оксигенацию неопластических и нормальных тканей. Хотя поначалу исследователи пытались сделать это за счет ГБО, тогда же было предложено применить и альтернативный метод: сделать гипоксичными и нормальные ткани.

Достигалось это при опухолях конечностей наложением жгута

(турникетная гипоксия) или лигатуры на питающие ткань сосуды, что давало возможность увеличения подводимой к опухоли дозы излучения.

Впоследствии разрабатывались иные методы создания гипоксии в окружающих опухоль тканях. Так, предложено создавать гипоксию нормальных тканей путем вдыхания газовых смесей с низким содержанием кислорода. Исследования еще 1950х годов показали, что облучение животных в смеси воздуха и азота или в воздухе, но при низком давлении кислорода приводит к меньшей гибели здоровых тканей.

Опыт использования ГРТ показывает, что дыхание смесью,

содержащей 10% кислорода в течение самого протяженного сеанса облучения, т.е. 10-12 минут, хорошо переносится больными, и проявлений осложнений от самой гипоксии в литературе не отмечено, индивидуальная непереносимость зафиксирована у малого процента больных (4-5%). Во всех клинических испытаниях по ГРТ отмечено снижение частоты и тяжести лучевых реакций. Защитное действие газовой смеси, содержащей

10% кислорода, позволило повысить подводимые к очагу дозы на 20-25%. - гипертермия.

В последние годы стало общепринятым считать гипертермию наиболее перспективным агентом для повышения эффективности лучевого и комбинированного лечения онкологических больных. Это связано с тем,

что гипертермия обладает многосторонним биологическим действием,

позволяющим некоторым авторам рассматривать ее в качестве ещё одного метода лечения опухолей, наряду с хирургическим, лучевым и лекарственным. Конечно, самостоятельное использование гипертермии в

28

лечении рака весьма ограниченно, но в сочетании с другими видами терапии и особенно лучевым методом она может существенно повлиять на результаты локо-регионального контроля, особенно при резистентных и местнораспространённых формах новообразований. Высокая эффективность гипертермии (ГТ) как адъюванта лучевого метода лечения обусловлена несколькими обстоятельствами, среди которых следует указать следующие:

1) ГТ обладает собственным повреждающим действием на клеточном уровне, причём эффект зависит от температуры и продолжительности нагрева, что требует, как и для случаев применения ионизирующей радиации, возможности локализовать воздействие в объеме опухоли. При этом в действии ГТ важна не сама температура, а «доза тепла», которая определяется как температурой, так и продолжительностью нагрева.

2) ГТ наряду с повреждающим действием характеризуется значительным радиосенсибилизирующим эффектом вследствие временного нарушения процессов репарации, что приводит к значительному повышению клеточной радиочувствительности.

Принято считать, что нижняя граница «гипертермического диапазона» температур – 40-41*, когда при относительно продолжительном воздействии, не превышающем продолжительность клеточного цикла (порядка нескольких часов) наблюдается тепловая радиосенсибилизация. При переходе к температурам 42-43* для многих клеток млекопитающих наблюдается ускорение тепловой гибели клеток при повышении температуры всего на 1 градус С.

3) В отличие от действия ионизирующей радиации при нагревании снижение концентрации кислорода в тканях не приводит к ослаблению повреждающего и радиосенсибилизирующего эффекта. Таким образом, ГТ может позволить преодолеть радиорезистентность гипоксических опухолевых клеток.

29

4) Для ГТ наблюдается другая зависимость чувствительности от стадии клеточного цикла, чем та, которая характерна для действия ионизирующей радиации. Так, наибольшей радиорезистентностью отличается период синтеза ДНК – а при нагревании он как раз более чувствителен! Поэтому ГТ выступает как идеальный адъювант,

сглаживающий колебания в выживаемости клеток опухоли в зависимости от стадии цикла.

Следует отметить, что наряду с радиосенсибилизирующим действием ГТ повышает противоопухолевый эффект многих химиопрепаратов. В некоторых случаях гипертермическое усиление эффекта химиопрепаратов эквивалентно повышению их концентрации в опухоли в несколько раз.

Различают два вида ГТ: общую и локальную. Наибольшую историю имеет аппаратура для проведения сеансов общей ГТ, которая реализовывалась путем нагревания всего тела (кроме головы) больного (в

условиях наркоза) водой, расплавленным парафином, инфракрасными лампами. В таких условиях можно повысить температуру тела, но лишь до

41-41,5* максимум. При этом лучевое лечение практически никогда не проводится, чаще подобные сеансы комбинируют с химиотерапией, с

паллиативной целью, например, у больных с множественными метастатическими поражениями. Локальная же ГТ, при которой нагревается лишь участок тела с опухолью, значительно легче переносится больным и, главное, это воздействие практически всегда сочетается с облучением. Все установки для локальной ГТ включают в себя 4

обязательных компонента: генератор теплового излучения, аппликаторы для подведения энергии к ткани, термометрическая система для регистрации температуры в тканях, компьютерная система.

Кроме вышеперечисленных методов физической радиомодификации, применяются также и следующие: воздействие магнитным полем (наиболее часто с целью радиомодификации

30