Материал: Лекция. Антибиотики 2019

ПППД нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами.

Мишенями препаратов этого класса преимущественно служат неструктурные белки ВГС: 1) сериновая протеаза

(белок NS3/4A), функция которой заключается в расщеплении вновь синтезированного вирусного полипротеина и подготовке его к репликации; 2) РНК- зависимая-РНК-полимераза

(белок NS5B), обеспечивающая сборку новой вирусной частицы; 3) белок NS5A — один из основных белков репликационного комплекса, обеспечивающий репликацию вируса и сборку вирионов

Ингибиторы протеазы NS3/NS4A

Протеаза NS3/NS4A необходима для репликации вируса при посттрансляционной обработке. Ингибиторы протеазы NS3/NS4A, блокируя активность соответствующего фермента, препятствуют расщеплению белка на структурные компоненты, необходимые для образования новых копий вируса, и нарушают созревание вирусных частиц вируса гепатита С генотипов 1а и 1b.

ЛС этой группы подразделяют на 2 поколения, а в первом поколении дополнительно выделяют препараты первой и второй «волны»:

I поколение:

•препараты первой «волны» - боцепревир, телапревир

•препараты второй «волны» – симепревир, совапревир,

асунапревир, паритапревир, нарлапревир, ванипревир

 II поколения – гразопревир, воксилапревир, глекапревир

Ингибиторы протеазы NS3/NS4A I поколения первой волны

Первые 2 препарата ПППД, ингибиторы протеазы NS3/NS4A первой волны боцепревир и

телапревир были внедрены в медицинскую практику в 2011 г.

Их применение в составе тройной терапии (с рибавирином и пегинтерфероном)

позволило повысить эффективность лечения пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС до 70-80%

Тройная терапия была одобрена в качестве нового стандарта лечения больных генотипом 1 ВГС, однако она была сопряжена с рядом существенных недостатков:

•Увеличением количества побочных эффектов – кожных реакций, утомляемости, сыпи, зуда, анемии, нарушений вкуса, тошноты, аноректальныхе симптомов (телапревир) и др.

•Высокой стоимостью (1 случай УВО -189 000 долл)

•Кроме того, телапревир и боцепревир провоцировали развитие резистентности

•Оба препарата имеют короткий период полувыведения, вызывающий необходимость трехкратного приема в сутки и снижающий приверженность к лечению, а также мощное ингибирующее действие на цитохром P4503A4, обусловливающее

множественные лекарственные взаимодействия.

•В связи с разработкой новых ПППД с лучшим соотношением польза/риск боцепревир и телапревир были отозваны с рынка

Ингибиторы протеазы NS3/NS4A I поколения

второй волны

отличаются от препаратов первой «волны» улучшенными фармакокинетическими свойствами и лучшей переносимостью. В

ведение в медицинскую практику первого представителя этой группы симепривира позволило достичь УВО у 84% пациентов с хроническим гепатитом, вызванным генотипом вируса 1.

Другими преимуществами симепревира являются: однократный прием в сутки, отсутствие необходимости потребления жирной пищи для повышения всасывания, более низкая частота НР, включая анемию, зуд и сыпь.

Однако сходное влияние на генотипы вируса гепатита С и аналогичный профиль резистентности с боцепревиром и телапревиром не позволяют рассматривать симепривир в качестве истинного препарата второго поколения.

Ингибиторы протеазы NS3/NS4A II поколения

Гразопревир, воксилапревир, глекапревир

обладают более высокой активностью в отношении вируса гепатита С, активны в отношении большинства генотипов вируса и имеют более высокий генетический барьер (более устойчивы) к развитию резистентности.

Препараты второго поколения применяют в составе фиксированных комбинаций.