Материал: Лекция. Антибиотики 2019
Игибиторы полимеразы NS5B
NS5B - РНК-зависимая РНК-полимераза, играет главную роль в функции
репликационного комплекса, осуществляющего репликацию РНК генома ВГС.
Ингибиторы полимеразы NS5B, связываясь с РНК-зависимой РНК-полимеразой,
нарушают жизненный цикл вируса.
Этот класс ПППД подразделяется на две группы:
•нуклеоз(т)идные ингибиторы полимеразы NS5B (софосбувир)
•ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B (дасабувир)
Мишенью нуклеоз(т)идных аналогов является высококонсервативный для всех генотипов ВГС каталитический сайт фермента. Препараты этой группы прекращают синтез РНК, обладают мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов ВГС, высоким барьером резистентности и низким потенциалом лекарственных взаимодействий
Мишенью ненуклеозидных аналогов является один из четырех аллостерических сайтов полимеразы NS5B. Они ингибируют начальную стадию синтеза РНК, действуют преимущуественно на 1b генотип, обладают меньшей по сравнению с нуклеоз(т)идными аналогами противовирусной активностью и самым низким барьером резистентности среди всех ПППД.
Ингибиторы белка NS5A
Даклатасвир, ледипасвир, омбитасвир, элбасвир, велтапасвир,
пибрентасвир
Являясь компонентом репликационного комплекса, белок NS5A принимает участие в репликации ВГС.
Ингибиторы NS5A блокируют репликацию, сборку вируса и его высвобождение из клетки.
Механизм действия этих препаратов обеспечивает быстрое снижение вирусной нагрузки сразу после начала их приема.
Ингибиторы NS5A активны в отношении большинства генотипов
вируса гепатита С, характеризуются относительно низким барьером резистентности и способствуют длительному персистированию вариантов вируса, связанного с устойчивостью (resistance-associated variants - RAVs), в посттерапевтическом периоде.
Чувствительность к этим препаратам также может изменяться вследствие естественно возникающего полиморфизма NS5A.
Сравнительная характеристики различных классов ПППД
|
|
|
|
|
Показатель |
Ингибиторы протеазы |
Ингибиторы полимеразы NS5B |
Ингибиторы |
|
|
|
|
|
NS5A |
|
|
Нуклеозидные |
Ненуклеозидные |
|
Активность |
|
|
|
|
Высокая |
Умеренная высокая |
Варьирует |
Высокая; |
|
|
Варьирует |
Стабильная |
Варьирует |
различные генот |
|
в зависимости от ген |
при разных генотипах и су |
в зависимости от ген |
ипы ВГС |
|
отипа ВГС |
бтипах ВГС |
отипа ВГС |
|
|
|
|
|
|
Барьер резистентности |
Низкий 1a < 1b* |
Высокий 1a = 1b |
Очень низкий 1a < 1b |
Низкий 1a < 1b |
|
|
|
|
|
Потенциал лекарственных |
Значительный |
Низкий |
Варьирует |
Низкий - |
взаимодействий |
|
|
|
умеренный |
Токсичность** |
|
|
|
|
Сыпь |
Митохондриальная |
Варьирует |
Варьирует |
|
|
Анемия |
Взаимодействия с ЛС, |
|
|
|
↑ билирубина |
применяемыми для |
|
|
|
|
лечения ВИЧ |
|
|
Кратность приема |
|
|
|
|
Варьирует |
1 раз/сут |
Варьирует |
1 р/сут |
|
|
от 1 до 3 р/сут |
|
от 1 до 3 р/сут |
|
|
|
|
|
|
*у препаратов 2 поколения барьер резистентности выше
**в целом все ППД хорошо переносятся, однако сопряжены с высоким риском лекарственных взаимодействий
Клиническое применение ПППД
Все ПППД применяются для лечения вирусного гепатита С в составе комбинированной терапии с пэгинтерферонами,рибавирином или
другими ПППД, в том числе в составе фиксированных комбинаций
Безинтерфероновые режимы терапии в целом превосходят стандартные режимы с точки зрения эффективности, переносимости и удобства применения, однако сопряжены с высокой стоимостью лечения.
Пример комбинации
Антиретровирусные
препараты