Основные схемы полихимиотерапии:
1.Метотрексат,циклофосфамид,5-фторурацил (CMF)–классическаясхема.
2.Больным с высоким риском развития рецидива рекомендуется схема: циклофосфамид, доксорубицин и 5-фторурацил (CAF). Эффективность ее применения у больных с метастатическим раком молочной железы составляет 65-80%.
3.Альтернативные схемы для больных с метастазирующим раком вклю- чают: доксорубицин, эпирубицин, тиоТЭФ, винбластин, высокие дозы циспластина, митомицин, митоксантрон, таксотер, паклитаксел и другие химиопрепараты.
Методики разработанные в Донецком областном противоопухолевом центре (ДОПЦ).
В ДОПЦ под руководством академика Бондаря Г.В. разработана эффективная методика лечения РМЖ с применением адъювантной регионарной полихимиотерапии через систему внутригрудной артерии, которая позволяет
даже при местнораспространенном раке (Т 3-4 N 1-2 M 0) добиться регрессии опухоли в 84,7 % случаев и создать условия для выполнения радикальной, в том числе функциональнощадящей операции, а при неоперабильной опухоли достичь стабилизации опухолевого процесса. Концентрация химиопрепаратов
âопухоли при внутриартериальном введении увеличивается в два раза, а в ткани лимфатических узлов в 1,5 раза по сравнению с внутривенным введением. Курс внутриартериальной ПТХ по модифицированной схеме CMF начинают со второго дня после операции, наиболее оптимальным является введение химиопрепаратов по принципу: «один день – один препарат», ежедневно в режиме непрерывной длительной инфузии с использованием инфузомата вводится 1/3 курсовой дозы каждого препарата. Длительность курса составляет девять суток, интервалы между курсами – 3 недели.
Другим альтернативным методом химиотерапии, разработанным в Донецком областном противоопухолевом центре, является эндолимфатическая химиотерапия в режиме непрерывной длительной инфузии, позволяющая за счет повышения терапевтической концентрации препарата в крови, при одновременном снижении частоты токсических осложнений, улуч- шить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных. Химиопрепараты вводятся эндолимфально путем катетеризации лимфатических сосудов внутренней поверхности бедра, перерывы между курсами составляют 3 недели, через установленный катетер удается провести несколько повторных курсов лечения. Эндолимфатическая антибиотикохимиотерапия наиболее эффективна при отсложненных, отечных и вторично – инфильтративных формах РМЖ.
469
Гормональная терапия РМЖ
Датой начала применения гормонотерапии в лечении РМЖ следует считать 1896 г., когда английский хирург George Beatson впервые осуществил удаление яичников при лечении распространенного рака молочной железы у больной в пременопаузе. Постепенно эволюционируя, гормональное лечение РМЖ прошло путь от простой овариэктомии к заместительной андрогенотерапии. Современные достижения в молекулярной и генетической онкологии позволили обосновать применение антиэстрогенной терапии на основании определения экспрессиирецепторовэстрогеновипрогестерона(ER/PR)вопухоли,выявленияроли трансформирующегофакторароста-альфа(TGFб),геновпролиферативнойактив- ности(HER-2/neuиKi-67),экспрессиирегулирующихбелковр53ит.. д.
Âнастоящее время гормонотерапия, наряду с хирургическим, лучевым, химиотерапевтическим и другими известными методами лечения РМЖ, является одним из основных компонентов комплексной терапии этого заболевания. Изучены механизмы действия гормональных препаратов, выделены факторы прогноза гормоночувствительности, важнейшими из которых является возраст больной, ее менструальный статус и уровень рецепторов стероидных гормонов в клетках опухоли. Доказано, что высокое количество рецепторов эстрогенов и прогестерона является благоприятным прогностическим фактором течения РМЖ, в подобных случаях. антиэстрогенная терапия позволяет достоверно увеличить показатели выживаемости больных.
Выбор гормонального лечения базируется на его безопасности и малотоксичности, внедрение эффективных гормональных препаратов позволило отказаться от хирургических вмешательств: ингибиторы ароматазы (летрозол, экземестан) заменили адреналэктомию, аналоги рилизинг-гормонов (гозерилин, лейпрорелин) заменили овариэктомию, антиэстрогены (тамоксифен, торемифен) заменили применение эстрогенов в постменопаузе, а прогестины (провера, депо-провера) – отчасти заменили андрогены.
Âпоследние годы определены основные факторы чувствительности опухоли к гормонотерапии, среди них: степень дифференцировки опухоли, гистологическая степень злокачественности, наличие полового хроматина, рецепторы стероидных гормонов. Определение рецепторов стероидных гормонов в значительной степени облегчает определение показаний к гормонотерапии, прогностическая значимость этого параметра сохраняется независимо от вида гормонотерапии. В настоящее время ER и PR являются важнейшими параметрами, которые характеризуют гормоночувствительность клеток РМЖ, по литературным данным, общий процент положительных опухолей молочной железы по обоим видами рецепторов варьирует от 49,8% до 82,3%. Экспрессия PR может свидетельствовать о функциональной
470
активности ER. Доказано, что опухоли молочной железы, положительные как по ER, так и по PR, как правило, реагируют на эндокринную терапию лучше, чем опухоли, отрицательные по PR или по обоим видами рецепторов.
Высокий уровень количества рецепторов эстрогенов и прогестерона (ER+PR+)позволяетпредположитьвысокуюэффективностьгормонотерапииу 73-79% больных, однако в 21-27% случаев этот вид терапии все-же оказывается неэффективным, несмотря на позитивный гормональный статус опухоли.
При отсутствии рецепторов стероидных гормонов в клетках рака молочной железы (ER-PR-) эффективность эндокринной терапии, то есть полный или частичный эффект, может наблюдаться всего у 6-11% больных.
Положительный лечебный эффект, при противоположном количестве двух видов рецепторов, отмечается у 25-31% больных с ER+PRопухолями и у 43-48% больных – с ER-PR+ опухолями, что также говорит о большей гормоночувствительности и более благоприятном течении прогестеронпозитивных новообразований молочной железы.
Эффективность гормонотерапии у больных пременопаузального возраста достигает 62-70% при неизвестном рецепторном статусе опухоли и до 73-81% – при эстрогенпозитивных опухолях. Сопоставление результатов применения тамоксифена и овариэктомии у этих больных не выявило различий ни в эффективности, ни в выживаемости.
С целью лечения гормонотерапию применяют в тех случаях, если опухоли являются позитивными к рецепторам эстрогенов и/или прогестерона, если у больных выявлено поражение только костных или мягких тканей или диагностировано ограниченное бессимптомное висцеральное поражение. У пациенток, которые раньше не подвергались влиянию антиэстрогенов, антиэстрогенная терапия является лучшей формой гормонотерапии.
Женщинам в менопаузе, которым раньше проводилось лечение антиэстрогенами, рекомендуется применение ингибиторов ароматазы, использование прогестинов, андрогенов, эстрогенов в высоких дозах. Овариоектомия (медикаментозная, хирургическая или радиотерапевтическая) выполняется у больных с сохраненной репродуктивной функцией. Тем больным, которые в ответ натакоегормональноелечениереагируютуменьшениемразмеровопухоли,или продолжительной стабилизацией заболевания, в случае начала прогрессии заболевания должна проводиться дополнительная эндокринная терапия.
Новая версия клинического пособия по лечению РМЖ – National Comprehensive Cancer Nеtwоrк’s (2005) содержит определение термина «менопауза», поскольку новые методы лечения с использованием ингибиторов ароматазы возможны только при полном прекращении синтеза гормонов яичниками. Критериями для определения наличия менопаузы являются:
•хирургическое удаление яичников;
•возраст 60 лет и старше;
471
•в возрасте до 60 лет (без проведения химиотерапии или гормонотерапии) – отсутствие менструаций в течение 12 и более месяцев или случаи, когда содержание ФСГ и ЛГ в крови отвечает лабораторным нормам для менопаузы;
•в возрасте менее 60 лет на фоне антиэстрогенной терапии содержание ФСГ и ЛГ в плазме крови отвечает лабораторным нормам для менопаузы;
•невозможно определение состояния менопаузы пациенткам, которые получают лечение аналогами ËÃ-ÐÔ.
Женщины в пременопаузе к началу адъювантного лечения не могут быть отнесены к менопаузальным на основании отсутствия менструаций, поскольку после отмены препаратов функция яичников восстанавливается. И хотя в ряда женщин на фоне химиотерапии прекращаются менструации, по мнению R.Carlson, «в их организме, как и прежде, может вырабатываться эстрадиол в количестве, которое превышает уровень менопаузального состояния, что лишает смысла применение ингибиторов ароматазы».
Больным с опухолями, которые не имеют рецепторов к эстрогенам и прогестерону, а также больным с симптоматическими метастазами во внутренние органы или при наличии резистентности к гормонотерапии, должна проводиться химиотерапия.
Рекомендации ESMO по гормональной терапии РМЖ:
1. Подавление функции яичников облучением или овариоэктомией приводит к неоднозначным результатам; в отдельных подгруппах больных отмечают продолжительные периоды улучшения состояния.
2. Гормональное лечение. Позитивный ответ на гормональную терапию вероятен при следующих условиях: длительный период без метастазирования (более 5 лет), пожилой возраст, наличие метастазов в костях, региональные метастазы и минимальные метастазы в легких, гистологи- ческие подтвержденная злокачественность 1 и 2 степени, длительная ремиссия в результате предшествующей гормонотерапии. Антагонист эстрогенов тамоксифен задерживает наступление рецидивов, улучшает выживаемость и предпочтительнее для больных в постменопаузе с ER-пози- тивной опухолью. Препарат неэффективен либо оказывает слабое воздействие на ER-негативные опухоли.
Гормональное лечение метастазирующего РМЖ
Гормональное лечение применяют у больных с подкожными метастазами, вовлечением в процесс лимфоузлов, наличием плеврального выпота, метастазами в кости и нелимфогенными легочными метастазами.
Больным с метастазами в печень, лимфогенными метастазами в легкие, перикард и другими опасными для жизни метастазами следует проводить химиотерапию.
472
3.Больные с ER -позитивными первичными опухолями положительно реагируют на гормональное лечение по меньшей мере в 30% случаев. Нали- чие в опухоли одновременно эстрогенных и прогестероновых рецепторов повышает лечебный эффект до 75%.
4.Больные с неизвестным рецепторным статусом опухоли могут реагировать на лечение гормонами при высокодифференцированных опухолях или при наличии интервала в 1-2 года между появлением первичной опухоли молочной железы и развитием метастазов.
Следует отметить некоторые особенности применения различных видов гормонотерапии:
–овариэктомия эффективна только у женщин с сохраненной менструальной функцией или в течение ранней менопаузы;
–ингибиторы ароматазы и эстрогены эффективны только у больных в естественной или индуцированной постменопаузе;
–аналоги релизинг-гормонов эффективны только у больных репродуктивного возраста;
–ингибиторы ароматазы более эффективны при диссеминированных формах РМЖ.
Ближайшие и отдаленные результаты лечения РМЖ
По данным ESMO при операбельных формах РМЖ 5 – летняя выживаемость у рецепторпозитивных пациенток составляет около 70%, у рецепто- ро-негативных – 50-55%. При анализе многоцентровых рандомизированных исследований доказано что органосохраняющее лечение резко увели- чивает частоту местного рецидивирования, однако практически не влияет на показатели 5 и 10 летней выживаемости.
При местнораспространенном РМЖ пятилетняя выживаемость составляет менее 30%, а наличие отдаленных метастазов на момент первичного обращения определяет пятилетнюю выживаемость не более 14 %.
Исследование проведенные на базе ДОПЦ показали, что использование режима непрерывной длительной инфузии химиопрепаратов в бассейне внутренней грудной артерии у подавляющего большинства больных с
запущенными формами РМЖ позволило увеличить сроки безрецидивного периода и повысить среднюю продолжительность жизни до 4,52+0,6 лет.
Качество жизни больных
Вполне естественно, что качество жизни больных РМЖ напрямую зависит от объема проведенных оперативных вмешательств и стадийности процесса.
Ñвнедрением в клиническую практику органосохраняющих операций
èрегионарной химиотерапии качество жизни больных существенно улуч- шилась. Для улучшения качества жизни больных и достижения эстетичес-
473