1)трастузумаб – МКА к экстрацеллюлярному домену рецептора Íåã-2;
2)ZD 1839 (Иреса) – ингибитор трансфосфорилирования EGFR (рецепторы эпидермального фактора роста), потенцирует эффект производных платины;
3)целекоксиб и рофекоксиб – ингибиторы СОГ-2 (циклооксигеназа 2-фермент, влияющий на неоангиогенез);
4)SU 5416 (семаксиниб) и SU 6668 – ингибиторы VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста);
Комбинированное лечение больных с метастазами колоректального рака
âпечень определяет наилучшие отдаленные результаты. Адьювантную химиотерапию целесообразно осуществлять после удаления метастазов в пе- чени. Комбинированное лечение с дооперационной химиотерапией менее эффективно. Наиболее эффективно комбинированное лечение по следующейсхеме:
На I этапе выполняется резекция печени того или иного обьема. Через 2-3 нед после операции проводится курс ХИПА: фторурацил – 600 мг/м2 в сутки непрерывно в течение 96 ч + кальция фолинат – 100 мг/м7 в/а струйно с 1 по 4 день. II и III курсы системно: фторурацил – 500 мг/м2 в/в капельно с 1 по 3 дни + кальция фолинат – 100 мг/м2 в/в с 1 по 3 дни. Интервал между курсами – 3 нед. При этом 5-летняя выживаемость – 48%.
Комбинированное хирургическое и чрескатетерное внутрисосудистое лечение
Предоперационная ХЭПА по поводу метастазов колоректального рака сомнительна: во-первых из-за аваскулярности этих метастазов, что не приводит к желаемому циторедуктивному эффекту и уменьшению интраоперационной кровопотери; во-вторых, возможны осложнения (постэмболизационный синдром); в- третьих, не отмечено улучшение показателей отдаленной выживаемости больных с предоперационной ХЭПА.
Предоперационная эмболизация воротной вены по поводу метастазов колоректального рака в печень проводится за 4 – 6 нед. до операции и показана при наличии резектабельной опухоли, удаление которой возможно только вместе со значительным обьемом непораженной опухолью паренхимы печени, когда остающийся обьем органа менее 30%. Осуществляется окклюзия ветви воротной вены пораженной доли печени (чаще правой). Предоперационная эмболизация воротной вены может сочетаться с МХЭПА. Достигается девитализация опухоли с последующим уменьшением вероятности ее диссеминации во время резекции печени и гипертрофи-
359
руется остающаяся часть органа. Отмечается повышение резектабельности опухоли до 20%, некоторое улучшение показателей отдаленной выживаемости. Допустимо применение комбинации циторедуктивной резекции печени и послеоперационной ХИПА;
-резекция печени с одновременным или последующим аблативным и циторедуктивным лечением по поводу единичных метастазов в оставшейся части печени;
-комбинация методик локальной аблативной и циторедуктивной терапии (радиочастотная термодеструкция, криодеструкция, локальная микроволновая и лазерная коагуляция, введение этанола) с ХИПА и ХЭПА при билобарном поражении печени множественными метастазами колоректального рака.
-комбинация ХЭПА или МХЭПА, включая селективное внутриартериальное введение ферромагнетиков с последующей регионарной СВЧ-гипер- термией.
Характеризуя успехи того или иного методов лечения больных с колоректальными метастазами в печень, необходимо помнить, что биологические особенности самого колоректального рака такие, что при удалении первичной опухоли и наличии солитарных резектабельных метастазов в пече- ни, возможна 5-ти летняя выживаемость 4-8% больных без противоопухолевого лечения.
Лечение неколоректальных метастазов в печень
Хирургическое лечение.
Резекция печени по поводу неколоректальных метастазов. Клиническая классификация неколоректальных метастазов и печень основана на отдаленных результатах хирургического лечения. Выделены три группы больных:
I группа – больные, которым показано выполнение резекции печени по поводу солитарных и единичных метастазов в .печень первичных опухолей следующих локализаций: почка, надпочечник, желудок, нейроэндокринные опухоли любой локализации.
II группа – больные, которым показана резекция печени в составе комбинированного лечения по поводу солитарных и единичных метастазов в печень первичных опухолей следующих локализаций: яичник, яичко, молочная железа.
360
III группа – больные с метастазами в печень рака поджелудочной железы, большого дуоденального сосочка, легкого, меланомы кожи, которым резекции печени не показаны.
Непременным условием резекций печени по поводу метастазов является полное удаление первичной опухоли. При наличии внепеченочных метастазов неколоректального рака, помимо резектабельных метастазов в пе- чени, резекция печени также допустима при условии удаления внепеченоч- ных метастазов. Аутотрансплантация печени выполнена пока незначительному количеству больных.
Криодеструкция, микроволновая гипертермическая коагуляция, внутриопухолевое введение этанола, уксусной кислоты, ультразвуковая фокусная, лазерная, радиочастотная термодеструкция метастазов в печени как самостоятельно, так и в комбинации с паллиативной резекцией печени, регионарной или системной химиотерапией носят исключительно циторедуктивный характер и направлены на увеличение продолжительности жизни больных.
Внутрисосудистое чрескатетерное (рентгеноэндоваскулярное) лече- ние. При метастатических опухолях отдаленный эффект зависит от объема опухолей в печени и степени кровоснабжения метастазов.
Учитывая аваскулярный характер большинства метастазов экзокринного рака пищеварительного тракта, лечебный эффект сомнителен.
ЭПА по поводу метастазов в печень гормональноактивной опухоли эффективна у 50% больных с удаленной первичной опухолью, и выражается в длительной ремиссии.
ХЭПА при метастазах в печень гормонопродуцирующих опухолей: медиана продолжительности жизни 15-33 мес, есть случаи 5-летней выживаемости.
Наиболее перспективной считается методика МХЭПА. Лучший противоопухолевый эффект связан с более длительной задержкой цитостатика в опухоли.
Используются доксорубицин, препараты платины, митомицин. сверх- жидкийМРП.Целесообразнопроведениенесколькихкурсов(каждые2-4нед). При осуществлении МХЭПА по поводу высококровоснабжаемых метастазов нейроэндокринных опухолей в печень симптоматический эффект отме- чается у 70-80% больных в виде исчезновения – гормональных проявлений, объективный эффект развивается у 30-60% больных, 5-летняя выживаемость достигает 40%. При метастазах гормонально неактивных опухо-
361
лей результаты значительно хуже. Влияющим на прогноз фактором является количество курсов МХЭПА.
ХИПА при неколоректальных метастазах рака ЖКТ с использованием фторурацила, доксорубицина, митомицина обусловливает объективный ответ у 25-73% больных, среднюю продолжительность жизни – 11-16 мес. При метастазах рака желудка в печень ХИПА оказывается достоверно эффективнее по сравнению с ХЭПА. Выживаемость в течение 1 года при ХИПА – 75%, при ХЭПА – 44%. Это позволяет при соответствующих условиях на- чинать регионарное лечение по поводу метастазов рака желудка с ХИПА.
При метастазах РМЖ используется фторурацил и эпирубицин. Объективный ответ достигается у 50-80% больных, средняя продолжительность жизни ~ 5-16 мес.
При метастазах меланомы глаза в печень используются, цисплатин, фотемустин Объективный эффект получен у 38-40% больных; медиана продолжительности жизни – 14 мес.
При метастазах рака ПЖ в печень ХИПА неэффективна, как впрочем и другие виды регионарной лекарственной терапии. Медиана продолжительности жизни – 2-5 мес.
Условиями проведения чрескатетерного внутрисосудистого лечения но поводу метастазов в печень являются:
-удаленная первичная опухоль,
-изолированное поражение печени,
-удовлетворительная функция печени.
Указанные условия резко сокращают количество кандидатов на регионарное лечение.
Системное лекарственное лечение больных с метастазами неколоректального рака в печень
При метастазах в печень плоскоклеточного рака легкого применяются следующие препараты: цисплатин, доксорубицин, метотрексат, этопозид, циклофосфамид, винкристин, ломустин, винбластин, виндезин, винорелбин, фторурацил, прокарбазин, гемцитабин, доцетаксел, паклитаксел.
При метастазах в печень аденокарциномы легкого применяют цисплатин, ифосфамид, митомицин, циклофосфамид, доксорубицин, ломустин, этопозид, винорелбин, фторурацил, гемцитабин, паклитаксел, доцетаксол, иринотекан.
362
При метастазах в печень рака желудка используют фторурацил, митомицин, ципластин, этопозид, ломустин, метотрексат, доксорубицин, кармустин, эпирубицин, стрептозоцин, иринотекан.
При метастазах в печень протокового рака ПЖ применяют фторураццл, митомицин, стрептозоцин, доксорубицин, ифосфамид, гемцитабин.
При метастазах в печень РМЖ применяют циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, доксорубицин, эпирубицин, митоксантрон, тиотеф, цисплатин, митомицин, винорелбин, винкристин, мелфалан. Для эндокринной терапии используется тамоксифен, аминоглутетимид, а также эстрогены, андрогены, прогестины, препараты глюкокортикоидов, препараты класса LH – RH. Предпочтение отдается комбинациям препаратов.
Комбинированное лечение больных с метастазами неколоректального рака в печень (применяемые варианты комбинированного лечения):
1)оптимальной является комбинация резекции печени с предварительной системной химиотерапией и возможной химиотерапией после операции но поводу изолированного поражения печени метастазами химиочувствительных опухолей (РМЖ, РЯ, рак яичка).
2)резекция печени + различные виды локального аблативного и циторедуктивного лечения (радиочастотная термодеструкция, криодестукция, введение в опухоль этанола и др.).
3)резекция печени + внутрисосудистое чрескатетерное лечение: ХЭПА (в т.ч. МХЭПА) печеночной артерии + резекция печени; ХИПА + резекция печени.
4)перспективно сочетание локального аблативного и циторедуктивного воздействия с системной или регионарной химиотерапией при множественных метастазах неколоректального рака в печень.
363