Возраств настоящее время рассматривается как один из важных факторов риска развития РОК. Установлено, что после 40 – 45 лет у практически здорового населения возрастает количество аденом и новообразований толстой кишки. У лиц старше 40 лет аденомы развиваются в 5–10%, в дальнейшем с возрастом частота их увеличивается и к 50–59 годам достигает 34% – 35%.
После 50 лет риск развития колоректального рака практически удваивается каждые последующие десять лет. Поэтому в настоящее время практи- чески все программы скрининга колоректального рака ориентированы на обязательное обследование населения старше 50 лет, даже при отсутствии клинических проявлений дисфункции кишечника.
Особенности питания являются причиной трети всех опухолей человека и рассматриваются как один из основных факторов риска развития и, в то же время, возможной профилактики рака толстой кишки.
Повышают риск развития РОК:
•Избыточное употребление животных жиров и жареного красного мяса;
•Избыточное питание и вес, превышающий норму на 30 кг/м;
•Употребление алкоголя (в том числе пива) ежедневно более 50 – 60 мл.;
•Преимущественно белково – углеводная пища с недостаточным содержанием клетчатки.
Понижают риск развития РОК:
•Употребление пищи с повышенным содержанием растительной клетчатки;
•Витамин D;
•Кальций;
•Прием ацетилсалициловой кислоты и нестероидных противовоспалительных препаратов.
Курение достоверно не влияет на частоту возникновения опухолей толстой кишки, однако в нескольких исследованияз была подтверждена связь между курением и возникновением аденоматозных полипов толстой кишки.
Профессиональные факторы, повышающие риск РОК
Риск возникновения колоректального рака повышен у работников пищевой, кожевенной, нефте- и угледобывающей промышленности, лиц занимающихся разделкой и приготовлением мяса, птицы и рыбы.
Генетические факторы риска возникновения РОК
На примере рака толстой кишки показано, что прогрессирующее накопление повреждений в онкогенах и генах супрессорах приводит к малигнизации клетки, для превращения нормальной клетки в опухолевую необходимы повреждения не менее 4 – 5 генов.
249
Установлено, что 15 – 20% больных колоректальным раком имеют близких родственников с такой-же патологией. Наследственный рак толстой кишки включает следующие формы: наследственный неполипозный колоректальный рак (ННКРР) и наследственный рак толстой кишки на фоне семейного аденоматозного полипоза. Кроме того существуют другие наследственные предраковые заболевания ободочной кишки, которые имеют полигенное аутосомно – доминантное наследование.
Наследственный неполипозный колоректальный рак («синдром Лин- ча»), составляет от 5% до 10% всех случаев колоректального рака. Приняты следующие критерии этой формы рака (так называемые «амстердамские критерии»,1991):
–наличие в семье не менее трех близких родственников имеющих подтвержденный морфологически диагноз рака толстой кишки;
–последовательное поражение раком двух поколений родственников;
–хотя бы один случай выявления заболевания в возрасте моложе 50 лет. ННКРР наследуется по аутосомно – доминантному типу, отличается
ранним возникновением опухоли (в возрасте 40 – 44 года) и множественным поражением преимущественно правой половины толстой кишки. При- чиной развития этой формы рака является мутация одного из генов: hMSH2 хромосомы 2p16, hMlH1 хромосомы 3p21, hPMS1 и hPMS1 хромосом 2q31 и 7q11, участвующих в поддержании точности структуры ДНК в процессе ее репликации.
При этом синдроме может наблюдаться повышенный риск развития и других злокачественных опухолей: рака эндометрия, молочной железы, яичников, желудка, тонкой кишки, переходно-клеточные опухоли почек почек и т.д.
Наследственный колоректальный рак на фоне семейного аденоматоза толстой кишки. Семейный аденоматоз (СА) возникает на фоне мутаций в АРС гене, которые в 95% случаев приводят к развитию рака, как правило в возрасте до 40 лет. При этом в 60% случаев возникает рак толстой кишки, а в остальных – рак тела матки, молочной железы, желудка. Синдром встречается в 1 случае на 8000 новорожденных, поражает до половины членов данной семьи и характеризуется развитием множественных аденом в толстой кишке. Нередко на фоне аденом развивается первично – множественный рак толстой кишки.
Диффузный семейный полипоз (аденоматоз) – один из наиболее важных и частых факторов развития рака ободочной кишки. Заболевание передается по аутосомно-доминантному признаку и может поражать нескольких членов семьи. Полипы чаще всего возникают и начинают клинически
250
проявляться после 10 – 12 летнего возраста и могут поражать не только ободочную кишку, но другие отделы желудочно-кишечного тракта. Количество полипов в ободочной кишке при диффузном полипозе может колебаться от нескольких десятков до нескольких сотен.
Диффузный семейный полипоз толстой кишки рассматривается как облигатный предрак, который, если его не лечить, практически всегда приводит к малигнизации. Согласно модели Фогельштейна – для возникновения злокачественной опухоли толстой кишки необходимы 7 – 10 мутаций в 3 – 4 наиболее важных генах: APC (5q), DCC/DPS/JV18(18q), p53 (17p), и онкогене K-ras (12p). Высказываются обоснованные предположения о стадийности развития аденом с последующим их превращением в рак, на основе общей генетической предрасположенности. Озлокачествление полипов при диффузном полипозе чаще происходит в возрасте от 20 до 40 лет, т.е. намного раньше, чем развитие первичного рака толстой кишки обусловленного иными причинами. Лечение диффузного полипоза может быть только хирургическим. Необходимо удаление всех пораженных полипами участков толстой кишки с последующим постоянным наблюдением за оставшимися ее отделами. Родственники по прямой линии больных диффузным семейным полипозом также подлежат динамическому наблюдению с обязательным применением фиброколоноскопии.
Среди больных диффузным полипозом (аденоматозом) встречаются несколько синдромов, сочетающихся с другой патологией.
Синдром Гарднера–Тернера – включает классическую триаду: наличие аденоматоза прямой кишки в сочетании с доброкачественными опухолями костей, мягких тканей и кожи.
Синдром Пейтца–Егерса характеризуется полипозом всего желудоч- но-кишечного тракта с пигментацией губ и щек. Полипы при данном синдроме представляют собой истинные гамартомы.
Болезнь Тюрка проявляется сочетанием полипоза толстой кишки и опухолей центральной нервной системы и передается по аутосомно-рецес- сивному признаку.
Риск развития колоректального рака при вышеуказанных синдромах ниже, чем при диффузном семейном полипозе, но в несколько раз выше, чем в общей популяции. Поэтому такие больные подлежат диспансеризации и ежегодному обследованию с проведением им обязательной регулярной колоноскопии.
Вторичная профилактика генетически детерминированного рака толстой кишки заключается, прежде всего, в диспансеризации лиц с высоким
251
риском возникновения опухоли. Для активного выявления пациентов с указанными синдромами при обследовании больных необходимо обращать внимание на наличие опухолей кожи и мягких тканей (фибром, липом, лейомиом, нейро-фибром), остеом, пигментации кожи лица и губ, изменений формы пальцев в виде «барабанных палочек». Перечисленные признаки могут свидетельствовать о наличии одного из упомянутых синдромов сопровождающихся полипозом толстой кишки и являются основанием для углубленного обследования подобных пациентов. По современным представлениям лица, имеющие высокий риск развития наследственного рака толстой кишки, должны подвергаться генетическому тестированию на выявление мутаций в генах hMSH2 и hMLH1. При выявлении мутаций у больных, тестированию подвергаются родственники, с последующим формированием групп риска и проведению тщательного скрининга с 20-35-летнего возраста.
Заболевания предшествующие развитию рака ободочной кишки
Наличие аденом ободочной кишки является одним из самых существенных факторов риска развития рака. Аденомы (полипы) являются весьма распространенной патологией слизистой оболочки кишечника. Несмотря на то, что в эксперименте доказана возможность развития рака толстой кишки на фоне неизмененной слизистой оболочки [Пожарисский К.М., 1978], большинство отечественных и зарубежных авторов полагают, что рак ободоч- ной кишки преимущественно развивается из аденом. Поэтому, необходимость хирургического удаления аденоматозных полипов ободочной кишки
ñцелью профилактики рака, в настоящее время не вызывает сомнений, а выявление подобных пациентов позволяет относить их в группу повышенного риска развития рака толстой кишки.
Одиночные полипы обычно протекают без каких – либо симптомов и выявляются чаще всего случайно при обследовании толстой кишки в связи
ñдисфункцией кишечника. Наблюдения показывают, что при жизни, в связи с отсутствием жалоб, полипы этой локализации не обнаруживаются у 30% пациентов. Отмечено, что с увеличением возраста увеличивается количество полипов, локализующихся в проксимальных отделах ободочной кишки. Причины развития аденом толстой кишки к настоящему времени окончательно не выяснены. Многие исследователи связывают это с повсеместным распространением так называемого «западного» рациона питания, включающего большое количество белка и животных жиров на фоне недостатка растительной клетчатки.
252
Считается, что существенным фактором в развитии рака толстой кишки является наличие в кале веществ, способных оказать повреждающее действие на слизистую оболочку кишки. Например, избыточное содержание животного жира повышает содержание желчных кислот, которые имеют структурное сходство с потенциально канцерогенными полициклическими углеводородами. Большинство исследователей считают, что полипы толстой кишки, особенно множественные, являются предраковым заболеванием. О возможности такого предположения говорят следующие факты:
•у пациентов с аденомами ободочной кишки достоверно выше риск развития рака этой локализации;
•аденомы и злокачественные опухоли часто локализуются в одних и тех же отделах толстой кишки;
•аденомы встречаются в более молодом возрасте чем рак толстой кишки, и это дает основания предполагать, что аденомы могут предшествовать развитию рака;
•в странах, где рак ободочной кишки встречается часто, отмечается, как правило, высокая частота аденом и наоборот.
Установлено, что степень глубины эпителиальной дисплазии в аденоме обычно соответствует ее размерам. В ряде случаев в толще адномы можно обнаружить небольшие фокусы рака, не распространяющиеся на окружающую слизистую оболочку кишки.
Наиболее частыми типами полипов толстой кишки являются:
•аденоматозные полипы или аденомы;
•ювенильные полипы;
•гиперпластические полипы.
Аденоматозные полипы наиболее склонны к малигнизации. По морфологическому строению различают следующие группы аденом: тубулярные, тубулярно-ворсинчатые и ворсинчатые аденомы (виллезные опухоли).
Частота озлокачествления аденом возрастает с увеличением доли ворсинчатого компонента: при тубулярных аденомах индекс малигнизации равен 4% – 5%, при тубулярно-ворсинчатых –22% – 24%, а при ворсинчатых – 40% – 42%.
Риск малигнизации аденомы достоверно возрастает в зависимости от ее размеров. Переход тубулярных аденом в тубулярно-ворсинчатые и ворсинчатые является, по видимому, этапным процессом и происходит постепенно в течение 3 – 5 лет. Для малигнизации необходим такой же промежуток времени. Таким образом, трансформация тубулярной аденомы в рак может продолжаться от 10 до 15 лет.
253