нах частота рака пищевода колеблется от 100 до 200 случаев на 100 000 населения, при этом удельный вес плоскоклеточного рака достигает 90%. Сравнительно низкая заболеваемость отмечается в Армении, Мали, Израиле и Вьетнаме – 1,7-2,2%.
Уровень заболеваемости РП в европейских странах в среднем составляет 3,6 на 100 000 населения, исключая Великобританию(12,0) и Францию (9,7), где эта патология является достаточно серьезной проблемой.
Частота заболеваний РП в Украине составляет около 4,8 , что соответствует 5 месту в структуре онкозаболеваемости у мужчин и 7 – у женщин. Наиболее высокая (5,4 – 6,7) заболеваемость в Винницкой, Черниговской, Житомирской, Кировоградской, Черкасской, Сумской областях; более низкая заболеваемость (менее 4,0) в восточном и южном регионах и минимальная (2,6) – на западе страны, в Закарпатской и Ивано-Франковской областях.
Этиология рак пищевода
В возникновении РП важная роль принадлежит различным факторам. Высокая заболеваемость в прибрежных районах Северного Ледовитого океана свидетельствует о влиянии природных гидрогеохимических факторов – в грунте этого региона отмечается повышенное содержание почти всех микроэлементов. Несомненно играют роль и местные особенности питания: употребление чрезмерно горячей или холодной пищи, сырой рыбы, недостаток ряда витаминов, употребление крепких алкогольных напитков и курение. В Европе и Северной Америке ведущими причинами рака пищевода являются курение и употребление алкоголя. Курение может оказывать патологическое воздействие двумя путями, во-первых, как фактор, прямо повреждающей слизистую оболочку пищевода вследствии наличия нитрозоаминов в табачном дыме, и, во-вторых, как причина снижения функции нижнего пищеводного сфинктера и развития рефлюкса, который играет важную роль в патогенезе пищевода Барретта. Предполагается, что курение и злоупотребление алкоголем в значительной степени определяют более высокую частоту развития рака пищевода у мужчин, по сравнению с таковой у женщин.
Этиологические факторы высокой заболеваемости в Азиатских странах не совсем ясны, исследования проведенные в Китае, Иране, и Средней Азии показали связь заболеваемости с высокой минерализацией питьевой воды, недостатком витаминов, употреблением опия, горячей пищи, а также продуктов, в которых в результате неправильного хранения могли образоваться канцерогенные грибы и нитрозамины.
Несомненным этиологическим фактором является постоянное химическое, механическое и термическое раздражение слизистой оболочки пищевода, которое ведет к хроническому эзофагиту и диспластическим процессам.
184
Длительный контакт слизистой оболочки пищевода с соляной кислотой приводит к развитию воспаления, а при некоторых обстоятельствах – к ее изъязвлению. Репарация сопровождается увеличением количества стволовых клеток. В условиях низкого рН, сопровождающего рефлюкс, эти клетки могут дифференцироваться в цилиндрический эпителий, который более устойчив к воздействию кислоты, однако в этих условиях он подвержен малигнизации. Хронический эзофагит в сочетании с лейкоплакией, по данным различных авторов, может трансформироваться в рак пищевода в 4% – 5,5% случаев.
Среди этиологических факторов, связанных с диетой, называют также дефицит цинка, молибдена и витамина А.
Обобщенные данные различных авторов свидетельствуют о некоторых национальных особенностях питания способствующих развитию РП:
–употребление горячего чая и жирной мясной пищи за низким столом, откинувшись на подушки, способствует замедлению продвижения пищевого комка (до 8 – 10 с), при этом время экспозиции термического воздействия на слизистую пищевода значительно увеличивается;
–высокий удельный вес мясной пищи в рационе, приготовленной на малом огне в течение длительного времени, является сильным стимулятором секреторной деятельности желудка;
–употребление основного объема пищи в вечернее время, приводит к повышению внутрижелудочного и внутрибрюшного давления и созданию условий для недостаточности кардии и развития рефлюкс – эзофагита.
Определенную роль в возникновении РП играют и профессиональные факторы, известно, что частота рака пищевода выше у рабочих резиновой (нитрозамины) и полиграфической (бензол, асбест) промышленности.
Продолжаются исследования по изучению клеточных и молекулярных механизмов канцерогенеза при РП. Установлено что анеуплоидность, не наблюдающаяся в здоровом эпителии, при тяжелых дисплазиях слизистой пищевода достигает 28%, а при зрелых опухолях 84 – 94%.
Предполагается,чтобелокр53играетважнуюрольвканцерогенезеипрактически всегда выявляется в эпителии пищевода при хроническом эзофагите. Мутации этого генаопределяютсяв 47%злокачественных опухолей пищевода, причем значительно чаще в инфильтрирующих карциномах. Повышенная экспрессия р53 может указывать на радиохимиорезистентность опухоли.
При РП часто обнаруживаются мутации генов Rb, D1, int – 2, c-erbB, MDM2, DMBT1, p16, sLe(x). Экспресия гена D1 отмечается в 20% опухолей
èкореллирует с высокой частотой гематогенного метастазирования и низкой выживаемостью. Высокий уровень накопления ядерного антигена клеточ-
185
ной пролиферации (PCNA) достоверно связан с размерами опухоли, глубиной инвазии и неудовлетворительными отдаленными результатами.
Гиперэкспресия гена МТ, связанного с резистентностью к цисплатину, отмечена у 70,6% больных раком пищевода, при МТ(+) 5 – летняя выживаемость после лечения цисплатином достигает 26%, при МТ(-) – 56%.
При РП в результате снижения продукции десмосомального гликопротеина DG1 нарушается межклеточная адгезия. Кроме того, в патогенезе РП важную роль играет эпидермальный фактор роста, гиперэкспрессия рецепторов к этому фактору также способствует метастазированию и существенно ухудшает прогноз.
Глубина опухолевой инвазии кореллирует с высоким уровнем мРНК инсулиноподобного фактора роста 2, фактора роста гепатоцитов и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). С фактором (VEGF), который регулируется геном р53, также связаны степень васкуляризации опухоли и гематогенного метастазирования.
Предраковые заболевания пищевода
К предраковым заболеваниям пищевода относят: синдром Пламмера – Винсона, ожоговые стриктуры, ахалазию пищевода, пищевод Баррета, дивертикул пищевода, хронический рефлюкс – эзофагит, папилломавирусную инфекцию, тилоз.
Синдром Пламмера – Винсона характеризуется развитием хронического эзофагита, обусловленного недостатком железа, с фиброзными изменениями стенки пищевода и дисфагии. Вероятность возникновения рака при этой патологии достигает 10% и, скорее всего, связана с травматизацией слизистой на фоне хронического эзофагита.
Тилоз или локальная пламмарно – плантарная кератодермия, редкая наследственная патология, которая передается аутосомно – доминантным путем и характеризуется развитием аномального плоского эпителия слизистой пищевода, в котором находят ген 17g25. Риск развития рака на фоне хронического эзофагита у этих больных в 5 – 10 раз выше, чем в популяции.
Развитие рака при рубцовых стриктурах пищевода также связано с постоянной травмой слизистой на фоне хронического эзофагита, поэтому малигнизация происходит через 20 – 30 лет после ожога.
Ахалазия – дилятация нижнегрудного отдела пищевода вследствие нарушения моторики и дисфункции кардиального жома в 16 – 20 раз повышает риск развития рака. Опухоль возникает, в среднем, через 15 – 17 лет от начала заболевания, в результате хронического раздражения слизистой дилятированного отдела пищевода неэвакуируемой пищей.
186
Папилломавирусная инфекцияявляется одной из основных причин рака рищевода в Азии и Южной Африке, а также причиной рака шейки матки и орофарингеального рака. Развитие вируса коррелирует с протоонкогенами Е6
èЕ7, которые могут воздействовать на гены Rb и р53. ДНК вируса определяется у 17% больных раком пищевода в Китае, в то же время в странах с низкой заболеваемостью, где преобладает аденокарцинома, вирус не встречается.
Âпоследне время все большее внимание привлекает гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, приводящая к развитию пищевода Барретта
(цилиндроклеточной метаплазии слизистой пищевода, сопровождающейся развитием стриктуры или изьязвления) – одной из наиболее частых при- чин аденокарциномы нижней трети пищевода. В средине прошлого столетия аденокарцинома встречалась всего у 2% – 3% больных раком пищевода, сейчас в развитых странах она составляет до 60% всех опухолей пищевода. В Европе и США рост заболеваемости составил 350%, при этом большинство опухолей развиваются на фоне пищевода Барретта.
Пищевод Барретта (ПБ) проявляется при гистологическом исследовании наличием клеток цилиндрического эпителия кишечного типа – энтероцитов с ацидофильными гранулами (клеток Панета), бокаловидных клеток
èклеток типа эпителия кардиального или фундального отделов желудка.
Основной метод диагностики ПБ – эндоскопическое исследование, при котором выявляется зона гиперемии слизистой пищевода в виде очагов или «языков пламени» распространяющаяся до уровня верхней границы нижнего пищеводного сфинктера. Однако общепринятым критерием диагностики в настоящее время признается морфологическая верификация заболевания.
По классификации A.Paull.,1976 г.,рассматриваются три морфологичс- ких подтипа ПБ:
–кардиальный тип, имеющий фовеолярную поверхность с наличием муцинпродуцирующих клеток;
–фундальный тип, несущий кроме муцинпродуцирующих клеток специфические для желудочного эпителия главные и париетальные клетки;
–цилиндроклеточный тип, несущий муцинпродуцирующие клетки, образующие виллезные складки с включением бокаловидных клеток, являющиеся признаком кишечной метаплазии.
Именно наличие бокаловидных клеток многие авторы предлагают рассматривать как патогномоничный признак ПБ.
Следует заметить, что только специфическая кишечная метаплазия коррелирует с более высокой частотой развития аденокарциномы при ПБ. Метаплазированный эпителий часто содержит клетки с ненормальным (анеуплоидным) содержанием ДНК и мутациями в р53 туморсупрессорном гене.
187
В основе патогенеза этого приобретенного заболевания лежит, обусловленное перееданием и малоподвижным образом жизни, повышение внутрибрюшного давления, которое приводит к гастроэзофагеальному рефлюксу. ПБ встречается у мужчин в 2,5 – 4 раза чаще, чем у женщин, его частота в Европе составляет 0,4% – в популяции, 1% – в возрастных группах старше 60 лет и 5% – при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Примечательно, что частота клинически проявляющегося ПБ – 22,6 на 100 тыс. населения, а выявляющегося при патологоанатомических вскрытиях – 376 на 100 тыс., что подчеркивает бессимптомность течения заболевания в большинстве случаев. В то же время, при низкой степени дисплазии слизистой пищевода аденокарцинома возникает у 0,5% больных в год, при высокой – у 6%, а развитие кишечной метаплазии повышает риск малигнизации на фоне пищевода Баррета в 30 – 125 раз. Из каждых 100 пациентов с ПБ протяженностью более 3 см, у 60% разовивается стриктура, у 40% – изьязвление, а у 10 –12% – аденокарцинома.
Клинические проявления ПБ напоминают симптомы гастроэзофагеального рефлюкса: изжога, дискомфорт за грудиной после еды и натощак, возможно развитие дисфагии. Поскольку перестройка эпителия носит защитный характер, изжога зачастую слабо выражена или вообще отсутствует. По этой же причине в начале заболевания клиника бывает более выраженной, а по мере перестройки эпителия ее проявления утихают.
Именно поэтому, основным методом диагностики ПБ является динами- ческое наблюдение с повторными хромоэндоскопическими исследованиями не реже одного раза в год, при длительности анамнеза рефлюксной болезни более 3 лет. Морфологически подтвержденные дисплазии низкой степени лечатся консервативно под регулярным эндоскопическим контролем,
выявление тяжелой дисплазии необходимо расценивать как показание к хирургическому лечению.
Рентгенологическая картина при ПБ может быть весьма разнообразной и не является патогномоничной для этого заболевания.
Однако практически применимым и перспективным для формирования групп риска является предложениеA.M. Gilchrist выделять в зависимости от рентгенологической картины три подгруппы больных:
–высокий риск развития ПБ – сочетание признаков пищеводного рефлюкса с высокими стриктурами или изъязвлением пищевода;
–средний риск – развитие стриктуры в дистальной трети пищевода на фоне рефлюкса;
–низкий риск – без сочетания рентгенологических признаков, но при клинической картине рефлюкс-эзофагита.
188