Диссертация: Клинико-популяционная оценка эффективности оказания медицинской помощи онкогинекологическим больным

У двух больных с раком вульвы был обнаружен HPV 18 типа. Две больные подверглись оперативному лечению в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова. Остальным пациенткам было проведено общее и местное противовирусное лечение. В 98% после первого курса лечения отмечалось полное излечение.

Таблица 17 - Результаты комплексного вирусологического обследования при вульво-вагинальной патологии (2010-2011гг.)

Полученные данные подтверждают концепцию вирусозависимых злокачественных заболеваний генитальной сферы [Бохман Я.В., 1989]., к которым относятся помимо РШМ рак вульвы, развивающийся на фоне предшествующих заболеваний при участии многих эндокринных, инфекционных, социальных и генетических факторов. Поэтому диагностика и лечение вирусов является важным этапом профилактики не только РШМ, но и рака вульвы.

Результаты вирусологического обследования онкогинекологических больных свидетельствуют о том, что у 96,7% больных РШМ определялись HPV16 и 18 типов и их сочетание. Анализ патологических процессов, наблюдаемых у женщин с инфекцией HPV показал, что у 51,6% выявлялась псевдоэрозия, у 7,2% - дисплазия шейки матки различной степени и у 3,4% - преинвазивный и инвазивный РШМ.

Эти данные доказывают необходимость включения высокотехнологичных методов, одним из которых является ПЦР в скрининговые программы, поскольку такой подход резко повышает чувствительность и специфичность скрининга в выявлении предопухолевых и опухолевых заболеваний, ассоциированных с HPV инфекцией [Cuzick J. et al., 2006, Katki H.A. et al., 2012].

Внедряя молекулярно-биологические методы в скрининговую программу, можно добиться снижения стоимости скрининга за счет менее частных обследований женщин с неясным диагнозом и снижения числа повторных процедур. Все это вместе привело к снижению итоговой величины затрат.

Результаты пролонгированного многоцентрового проспективного исследования, проведенного в шести европейских странах, обнаружили, что применение двух методов скрининга позволяет увеличить интервал между раундами скрининга до шести лет без снижения его эффективности [Dillner J., Rebolj M., Birembaut Ph. Long term predictive values of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study. // BMJ. - 2008. - V. 337. - 1754. - P. 1-8]. При этом частота выявления CIN3 через три года после негативного цитологического теста составила 0,51%, а после негативного ВПЧ-теста - всего 0,12%, причем не обнаружено значительного различия между негативными данными двух тестов и одного ВПЧ теста. Данное исследование показало, что частота выявления CIN3 через шесть лет после негативного ВПЧ-теста была значительно ниже, чем после негативного цитологического теста (0,27% и 0,97%, соответственно). В настоящее время, рекомендуемый интервал между раундами цитологического скрининга в Европе составляет три года. Высокая негативная предиктивная ценность ВПЧ теста позволяет увеличить рекомендуемый интервал скрининга до шести лет, что определяет экономическую целесообразность интеграции ВПЧ-теста в программу цитологического скрининга.

Другое рандомизированное контролируемое исследование POBASCAM, проведенное в Национальном раковом институте в США по разработанному протоколу, позволило заключить, что пятилетний интервал скрининга для ВПЧ-негативных женщин, так же как и консервативное ведение ВПЧ-позитивных женщин позволяет контролировать случаи CIN2/3, что обеспечивает профилактику РШМ [Katki H.A., Wentzensen N. How might HPV testing be integrated into cervical screening? // Lancet Oncol. - 2012. - V. 13. - N. 1. - P. 8-10]. Между тем, авторы высказывают опасение по поводу возможности применения протокола POBASCAM в других популяциях, которые отличаются различной заболеваемостью РШМ и специфическими факторами, способными влиять на эффективность данного протокола обследования.

С целью исследования такой возможности в популяции женщин Санк-Петербурга мы провели исследование предиктивной ценности ВПЧ-теста в оценке риска остаточного процесса или рецидива тяжелой дисплазии (CIN III) и карциномы in situ шейки матки. В исследование включены 69 больных тяжелой дисплазией и карциномой in situ шейки матки, подвергавшихся операции конизации в онкогинекологическом отделении НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова с 2009 по 2011 гг.

Средний возраст больных составил 31,4 года. У 33 больных (67,3%) ВПЧ-тест обнаружил 16 генотип ВПЧ, у 7 (14,3%) - 18 генотип, у 7 (14,3%) - 31 генотип. Остальные онкогенные генотипы ВПЧ выявлялись в единичных случаях. У 40 из 69 больных (57,9%) при гистологическом исследовании конуса был поставлен диагноз карцинома in situ, 8 (11,6%) больным - тяжелая дисплазия (CIN III), 12 (17,4%) - умеренная дисплазия (CIN II) и у 10 (14,5%) пациенток при гистологическом исследовании выявлена гиперплазия резервных клеток. При первичном сопоставлении цитологических и гистологических данных исследования без пересмотра цитологических мазков и гистологических препаратов гипердиагностика CIN или Ca in situ обнаружена у 10 из 69 (14,5%). Во всех 10 случаях (100%) с гистологическим диагнозом гиперплазия резервных клеток ВПЧ-тест был отрицательным. При повторном пересмотре цитологических и гистологических данных совместно с морфологами цитологическая гипердиагностика обнаружена лишь в одном случае, т.е. снизилась до 0,01%. У двух больных при отрицательных цитологических данных на фоне длительной персистенции ВПЧ 16 типа была выявлена в одном случае Ca in situ, а во втором CIN II. У 11 (16%) пациенток после конизации обнаружен положительный ВПЧ тест при отрицательном цитологическом тесте у 4. При этом у 7 пациенток выявлены положительные края резекции в удаленном конусе. Повторная конизация выполнена 7 пациенткам, при этом гистологически рецидив подтвержден в 3 случаях. В дальнейшем при мониторинге положительный ВПЧ тест наблюдался у трех пациенток при отрицательном цитологическом тесте. Наблюдение за этими пациентками продолжается.

Таким образом, сочетание двух методов исследования цитологического и ВПЧ-теста демонстрирует более высокую точность в сравнении с одним цитологическим при постановке диагноза и мониторинге после лечения пациенток с CIN II-III и Ca in situ шейки матки. Не обнаружено прогрессии CIN на фоне беременности.

В Санкт-Петербурге сохраняется один из самых высоких уровней онкологической заболеваемости в России, что связано в основном с высоким удельным весом лиц в пожилых и старческих возрастах [57].

Персонифицированная база данных на онкологических больных начала формироваться в Санкт-Петербурге с 1994 года, после того, как в июле 1993 года был организован первый в России популяционный раковый регистр, соответствующий международным требованиям.

В настоящее время, наряду с представлением в Министерство здравоохранения и социального развития, данных оперативной отчётности, постоянно осуществляется их уточнение и последующая публикация. Сотрудники регистра проводят большую работу в течение 2-3 лет после формирования государственного отчёта (ф. №7): проводится уточнение данных и «чистка» БД от возможных районных, межрайонных, межведомственных и межгодовых дублей. Из БД удаляются также карты на больных, которым диагноз злокачественного новообразования был отменён, и добавляются данные на больных, о которых онколог не знал на момент сдачи отчёта. В итоге такой работы уровень онкологической заболеваемости последние годы становится по БД ПРР на 2,5-4% меньше полученных предварительных данных годового отчёта. Это необходимо учитывать при планировании профилактических и лечебных мероприятий.

В настоящее время не существует отдельного учета вирусозависимых заболеваний, имеются лишь публикации результатов исследований отдельных групп населения, позволяющие приблизительно судить о распространенности вирусоносительства онкогенных вирусов. В структуре онкологической заболеваемости населения Санкт-Петербурга вирусозависимые опухоли, то есть новообразования, имеющие повышенный или высокий риск развития в организме вирусной инфекции, составляют у мужчин около 40% , у женщин около 30% [83].

Приведенные данные свидетельствуют о том, что проведение цитологического скрининга РШМ в настоящее время должно обязательно сочетаться со скринингом ВПЧ инфекции высокого онкогенного риска. При этом ВПЧ тест должен быть интегрирован в массовый цитологический скрининг.

3.4 Скрининг рака шейки матки у беременных

В некоторых странах, например во Франции, предлагается проводить скрининг РШМ у беременных женщин, обосновывая это тем, что беременные женщины находятся под наблюдением акушера-гинеколога, в то время как не беременные не посещают гинеколога и игнорируют проведение скрининга [Brun-Micaleff E, Coffy A, Rey V et al. Cervical cancer screening by cytology and human papillomavirus testing during pregnancy in french women with poor adhesion to regular cervical screening // J Med Virol. 2014 Mar;86(3):536-45.]. Действительно, охват цитологическим скринингом, по данным авторов не превышает 40%. Аналогичные данные и в России, в то время как для эффективного выявления преинвазивных форм РШМ охват должен состоять не менее 70% [Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии, 1989; Новик В.И. Скрининг и дифференциальная цитоморфологическая диагностика рака шейки матки. - СПб: ООО ИПП «Ладога», 2012. - 128 с.]

Преинвазивный рак, сочетающийся с беременностью, не имеет никаких принципиальных морфологических и биологических особенностей: он может регрессировать, оставаться стабильным или прогрессировать в инвазивный рак. Последняя возможность, к счастью, реализуется редко, что свидетельствует об отсутствии выраженого отрицательного влияния беременности на преинвазивный рак [Бохман Я.В., 1989].

Существует представление о том, что беременность может способствовать повышению риска HPV-инфекции [Schneider A. et al., 1987]. Автор, исследовав методом Southern blot - гибридизации образца шейки матки у 92 беременных женщин и 96 не беременных женщин сопоставимого возраста, обнаружил частоту выявления HPV инфекции среди беременных на 15,5% выше, чем среди не беременных. При этом частота выявления HPV 16 генотипа была выше на 17%, а частота обнаружения более 10 рг вирусной ДНК была выше на 25% среди беременных женщин по сравнению с не беременными.

В настоящее исследование вошли данные о 45 больных дисплазией и карциномой in situ шейки матки, у которых заболевание было выявлено во время беременности. Все женщины были обследованы с применением цитологического метода и метода ПЦР на онкогенные типы ВПЧ. У всех 45 женщин были выявлены различные типы ВПЧ, но наиболее частым был ВПЧ 16 генотипа (у 38 из 45 женщин, 84,4%). Распределение генотипов ВПЧ у беременных не отличалось от такового у не беременных женщин. 29 больным было произведено прерывание беременности в первом триместре. Им через 1,5 мес. после прерывания беременности была выполнена конизация шейки матки. При гистологическом исследовании удаленного конуса не было обнаружено прогрессирования преинвазивной карциномы. 1 пациентке, прибывшей из другого города, по месту жительства в связи с выявленной карциномой in situ шейки матки было произведено прерывание беременности в конце второго триместра. Гистологическое исследование удаленного препарата шейки матки также обнаружило прогрессирование карциномы in situ в инвазивный рак IA1 ст. Этой пациентке была выполнена операция Вертгейма с траспозицией яичников. 15 женщин, узнав о диагнозе, пожелали сохранить беременность и наблюдались с применением цитологического исследования и ВПЧ-теста на протяжении всей беременности. Им была выполнена конизация шейки матки через 1,5-3 мес. после родов. Прогрессирования заболевания не обнаружено.

Исходя из собственных наблюдений и данных литературы, можно считать допустимым консервативное ведение преинвазивной карциномы шейки матки во время беременности, особенно, если она диагностирутся во II или III триместрах [Hellberg D. et al., 1987; Moor J.L., Martin J.N., 1992]. В I триместре рекомендуется прерывание и конизация шейки матки через 1,5 месяца после аборта. При условии динамического визуального, кольпоскопического и цитологического контроля, в случае желания женщины сохранить беременность, лечение преинвазивного рака шейки матки может быть проведено после родоразрешения.

Приведенные данные подтверждают целесообразность обязательного проведения цитологического скрининга РШМ у беременных женщин, что позволит значительно увеличить охват женщин репродуктивного возраста цитологическим скринингом. Это становится особенно актуальным с учетом данных о росте заболеваемости РШМ среди женщин репродуктивного возраста.

3.5 Среднесрочный прогноз онкогинекологической заболеваемости женщин. Альтернативный прогноз заболеваемости женщин раком шейки матки