Материал: кафедральные лекции

номенклатуре клеток, синтезирующих гормоны. Ее последний пересмотр был проведен в 1980 году в Санта-Монике. В список вошли как традиционные названия клеток (ЕС-, ECL-, Р-клетки), так и обозначения по синтезируемому гормону (G-гастрин-клетки).

Вцелях унификации основных понятий, связанных со строением и функцией АПУД-системы, предложен ряд терминов: апудоциты – дифференцированные клетки АПУД-системы, апудогенез – процесс развития апудоцитов, апудопатии – патологические состояния, связанные с нарушением структуры и функции апудоцитов, апудомы и апудобластомы – доброкачественные и злокачественные опухоли из апудоцитов.

Апудоциты обладают поразительной «вездесущностью». Они располагаются во многих внутренних органах: в ЦНС, в слюнных железах, желудочно-кишечном тракте, печени, поджелудочной железе, дыхательной и мочеполовой системах, в сердце, тимусе, коже и т. д. Особенно многочисленная популяция эндокринных клеток расположена в эпителиальной выстилке и железах желудочно-кишечного тракта, в печени и поджелудочной железе.

Эти клетки составляют гастроэнтеропанкреатическую (ГЭП) систему.

По происхождению клетки APUD-системы (апудоциты) подразделяются на две группы.

Впервую группу входят апудоциты нейроэктодермального происхождения, развивающиеся из нервной трубки

искладок. Эти клетки широко распространены в организме и локализуются в симпатических ганглиях, в центральной нервной системе, гипоталамусе, эпифизе, гипофизе (например кортикотропоциты). В головном мозге эти клетки выделяют много продуктов, которые одновременно играют роль гормонов и нейротрансмиттеров (нейромедиаторов): серотонин, ВИП, соматостатин, энкефалины, мотилин и др.

Вторая группа – клетки, развивающиеся из нервного гребня: хромаффинные клетки надпочечников, парафолликулярные клетки щитовидной железы, клетки I типа каротидного тела, меланобласты.

Третья группа клеток APUD-системы образуется не из нервного зачатка, а из других зародышевых листков –

источников развития данного органа. Например, клетки Меркеля, расположенные в эпидермисе, а также аденоциты гипофиза развиваются из эктодермы; эндокринные клетки желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы – из энтодермы; секреторные кардиомиоциты – из мезодермы; тучные клетки – из мезенхимы.

Внастоящее время известно более 50 видов эндокринных клеток, синтезирующих биогенные амины и гормонально-активные пептиды. Эти клетки обладают рядом общих биохимических, цитохимических и ультраструктурных признаков, отличающих их от других видов клеток. Некоторые эндокринные клетки могут выделять не один, а два или три гормона одновременно.

Клетки ДЭС (АПУД-системы) имеют разнообразную форму в зависимости от места расположения: в эндокринных островках поджелудочной железы они округлой формы, в мозговом веществе надпочечников – звездчатой, а в эпителиальной выстилке слизистых оболочек – бокаловидной или цилиндрической.

Клетки ДЭС слизистых оболочек бывают открытого и закрытого типа. Клетки открытого типа имеют узкую апикальную часть в виде антенны, достигающей просвета органа и содержащей рецепторы, которые определяют состав пищи, вдыхаемого воздуха и т.д. Клетки закрытого типа не содержат рецепторов в апикальной части и не достигают верхней поверхности эпителиального пласта. Многие нейроэндокринные клетки имеют в области базальной цитолеммы контакт с нервным окончанием.

Клетки ДЭС (АПУД-системы) несколько больших размеров, чем клетки паренхимы тех органов, где они располагаются, и имеют более светлую цитоплазму. Однако их основным отличительным признаком является наличие в цитоплазме секреторных гранул с пептидными гормонами и биогенными аминами. Гормоны в неактивной форме (в виде прогормона) синтезируются на рибосомах эндоплазматической сети, накапливаются в комплексе Гольджи, где и упаковываются в гранулы, размер которых обычно от 90 до 500 нм. Они не выявляются обычными гистологическими красителями, а определяются только при импрегнации клеток солями тяжелых металлов (хрома, серебра, осмия). Содержимое гранул может быть однородным или иметь плотную сердцевину и светлый ободок. Выделение гормонов и аминов осуществляется путем экзоцитоза.

Всекреторных гранулах клеток обычно обнаруживается высокое содержание карбоксильных групп боковых цепей белков, большая концентрация аденин-нуклеотидов. В цитоплазме выявляется высокая активность ряда ферментов: альфа-глицерофосфат-дегидрогеназы, неспецифических эстераз, холинэстеразы. В апудоцитах обнаружены также маркеры, общие для нервных и эндокринных клеток, такие как нейроспецифическая энолаза, L- ДОФА-декарбоксилаза, хромогранины, синаптофизины. Считается, что наличие L-ДОФА-декарбоксилазы – фермента, который катализирует превращение ароматических аминокислот в моноамины, является характерным признаком АПУД-клеток. Иммуногистохимическое тестирование на перечисленные маркеры широко применяется для идентификации опухолей, развивающихся из эндокринных клеток ДЭС. Для дифференциальной диагностики эндокринных гранул от похожих на них, но другой химической природы, разработан «метод уранаффинной реакции», при котором хорошо контрастируются гранулы, ядерный хроматин и рибосомы эндокринных клеток, но не определяются лизосомы, зимогенные и липофусциновые гранулы.

Спектр действия гормонов АПУД-системы чрезвычайно велик: от местного (паракринного и нейрокринного) до дистантного (эндокринного). Выделяясь в окружающую ткань, они регулируют тонус и проницаемость сосудов в данном участке, усиливают или угнетают секрецию ферментов и биологически активных веществ, контролируют тонус гладкой мускулатуры и перистальтику органа. Кроме местного действия, гормоны апудоцитов попадают в кровь и оказывают регулирующее влияние на общие функции организма, вплоть до высшей нервной деятельности. Они контролируют работу внутренних органов, влияют на процессы обучения, выработку условных рефлексов, механизмы памяти, сна, формирование болевых и эмоциональных ощущений. Секреция ряда гормонов в зоне синапса (соматостатин, энкефалины, мотилин) меняет скорость проведения нервного импульса.

Внастоящее время не сложилось единого мнения о функциональной роли биогенных аминов в клетках АПУД. Имеется несколько точек зрения, согласно которым моноамины регулируют проницаемость капилляров, облегчая

86

поступление гормонов в кровь, участвуют в синтезе пептидных гормонов в клетке или модулируют способность клеток отвечать секрецией на действие сигнальных молекул.

Особую разновидность клеток APUD-системы составляют клетки Аскинази-Гюртля (Ашкенази-Хюртля), или онкоциты. Эти клетки выявляются в стенке фолликулов щитовидной железы, в поджелудочной железе, в слизистой желудочно-кишечного тракта, в слюнных железах, гипофизе и т.д. Они отличаются ярко оксифильной окраской цитоплазмы, обилием митохондрий, высокой активностью окислительно-восстановительных ферментов. Наряду с пептидными гормонами, они вырабатывают серотонин (например, маммотрофы аденогипофиза синтезируют лактотропин и серотонин).

Нейроэндокринные клетки не контролируются гормонами гипофиза, а находятся в непосредственной и тесной зависимости от прямых нервных импульсов, поступающих по симпатическим и парасимпатическим нервным волокнам. Центральным органом регуляции работы ДНЭС является гипоталамус.

Вдиффузной эндокринной системе отдельной группой выделяют клетки мезодермального происхождения, расположенные в половых железах. К ним относятся гландулоциты семенника и яичника, вырабатывающие мужские половые гормоны, а также клетки зернистого слоя фолликулов яичника, синтезирующие женские половые гормоны. Гормоны, продуцируемые данными клетками, относятся к группе стероидных. В цитоплазме клеток развиты митохондрии, гладкая эндоплазматическая сеть, комплекс Гольджи, накапливаются включения холестерина. Они не способны накапливать и декарбоксилировать аминокислоты и вырабатывать нейроамины. Гормональная функция данных клеток контролируется гонадотропными гормонами гипофиза.

Впоследние годы пептидные гормоны и биогенные амины обнаружены в некоторых неэндокринных клетках: больших гранулярных лимфоцитах (естественных киллерах), тучных клетках, эозинофилах крови, некоторых эндотелиальных клетках, тромбоцитах и моноцитах. Физиологическое значение данного феномена еще подлежит выяснению, однако уже сейчас можно предположить, что эндокринная функция является отражением внутренних ауторегуляторных механизмов, контролирующих специфическую деятельность данных клеток.

Таким образом, диффузная эндокринная система как особое звено гормональной системы организма активно участвует в контроле и регуляции гомеостаза, при этом действует в особо тесной связи с нервной и иммунной

системами. Многочисленные исследования последних лет доказывают, что различные клетки, относящиеся к нервной, эндокринной или иммунной системам, синтезируют идентичные молекулы – пептидные гормоны, биогенные амины, факторы межклеточных взаимодействий, производные полиненасыщенных жирных кислот, медиаторы и другие биологически активные вещества, обеспечивающие скоординированное взаимодействие между системами для регуляции гомеостаза организма. В связи с этими представлениями одной из новых в биологии и медицине является концепция о существовании диффузной нейроиммуноэндокринной системы.

В настоящее время появилось множество доказательств о большом сходстве в организации и функционировании нейроэндокринной и иммунной систем. Клетки иммунной системы, участвуя в регуляции гомеостаза, способны экспрессировать рецепторы для сигнальных молекул, опосредующих функционирование клеток нейроэндокринрой системы. С другой стороны, клетки ДНЭС синтезируют рецепторы для медиаторов иммунной системы, например, рецептор для интерлейкина-1 выделяется нейросекреторными клетками гипоталамуса, или даже сам медиатор. Известно, что клетки астроцитарной глии секретируют интерферон, который повышает экспрессию интерлейкина-2 в нервных клетках мозга. При стрессе в ядрах гипоталамуса резко возрастает секреция интерлейкина-1, который стимулирует выделение кортиколиберина в ядрах гипоталамуса и АКТГ в клетках гипофиза. АКТГ стимулирует синтез глюкокортикоидов надпочечника, которые в свою очередь при высоких концентрациях способны тормозить активность макрофагов и угнетать иммунный ответ, а в физиологических дозах стимулируют образование в макрофагах интерлейкина-1. Современные исследования убедительно показывают, что, располагаясь практически во всех органах, клетки ДНЭС обеспечивают межтканевой адаптационный контроль за физиологическими процессами, функционируя строго координированно с клетками нервной, эндокринной и иммунной систем и используя общность молекулярного языка клеточных сигнализаций – единый механизм получения и переноса информации с помошью молекул-посредников и биологически активных веществ.

87

Таблица 1

Номенклатура некоторых клеток АПУД-системы, продуцируемые ими гормоны и их основные физиологические эффекты

Лекция 26. ПИЩЕВАРИТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА. ВВОДНАЯ ЛЕКЦИЯ.

РАЗВИТИЕ И ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ СТРОЕНИЯ. РОТОВАЯ ПОЛОСТЬ

Система пищеварения включает в себя пищеварительный тракт и пищеварительные железы. Длина пищеварительной трубки достигает 8–10 метров, скорость пищеварения и перемещения содержимого – до 1–2 суток.

Основное функциональное значение системы: механическая и химическая обработка пищи, всасывание продуктов пищеварения, эвакуация шлаков.

Более подробно функции пищеварительной системы состоят в следующем:

-доставка в организм питательных веществ, энергии, строительных материалов;

-пограничная функция – иммунная защита тканей организма от генетически чужеродных веществ и структур (антигенов) в содержимом пищеварительной трубки, а также других агентов;

-экскреция мочевины и других токсичных продуктов обмена;

-секреция – экзокриновая (выделение ферментов в просвет канала) и гормональная (поступление гормонов в кровь – инсулин, продукты APUD-системы);

-депонирование крови и отдельных веществ (например гликогена в печени) и др.

Развитие пищеварительной системы

На второй неделе эмбриогенеза возникает зачаток внутренней выстилки пищеварительного тракта (на большем своем протяжении – из развивающейся энтодермы). Он имеет вид прямой трубки, замкнутой на обоих концах, и соединяется в средней части широким отверстием с полостью желточного мешка. Этот зачаток называют первичной кишкой. В нем выделяют три отдела, которые в дальнейшем образуют:

1)передний отдел: ротовую полость с ее производными, глотку, пищевод; основная функция этого отдела в последующем – механическая обработка пищи, в меньшей степени – химическая, еще слабее здесь выражен процесс всасывания;

2)средний отдел: желудок, тонкая и толстая кишка до каудальной части прямой кишки. Основные функции – химическая обработка пищи и всасывание продуктов пищеварения, выделение шлаков в просвет ЖКТ;

3)задний отдел: каудальная часть прямой кишки. Функция – эвакуация отработанных продуктов.

Развитие переднего отдела пищеварительной трубки продолжается следующим образом: на 3-й неделе

эмбриогенеза в головном отделе зародыша навстречу слепозамкнутой передней кишке начинает впячиваться эктодерма, формируя таким образом ротовую бухту. Бухта вначале отделена от передней кишки ротовой (глоточной) перепонкой, которая к концу 4-й недели у эмбриона длиной 3,5 мм прорывается. Подобным образом дифференцируется и каудальный отдел кишки, где, соответственно, на 4-м месяце эмбриогенеза прорывается анальная перепонка и формируется заднепроходное отверстие.

После прорыва глоточной перепонки в развитии первичной ротовой полости участвуют эктодерма, которая обеспечивает выстилку преддверия ротовой полости (до зубов), и прехордальная пластинка, дающая выстилку собственно ротовой полости, глотки и пищевода. Эпителий желудка и кишечника образуется из энтодермы.

Жаберный аппарат

После прорыва глоточной перепонки, передняя (она же головная или жаберная) кишка образует на своих боковых поверхностях в шейной области тела парные выпячивания – пять пар жаберных карманов. Навстречу каждому карману кожная эктодерма с поверхности тела зародыша формирует соответствующее впячивание – жаберную щель. Каждый карман и щель разделены жаберной перепонкой.

Между соседними парами карманов и щелей располагаются пять пар уплотненных скоплений мезенхимы, которые в виде валиков выступают на вентральной поверхности в шейном отделе зародыша и называются жаберными дугами.

Формирование жаберного аппарата в организме зародыша человека является одним из проявлений закона, согласно которому ранние стадии эмбрионального развития высших организмов кратко повторяют основные этапы эмбриогенеза низших видов. В организме рыб и земноводных жаберные перепонки после прорыва формируют жабры. В организме человека их прорыва не происходит. Лишь иногда в патологии при незаращении шейного синуса прорывается вторая жаберная перепонка, и на шее ребенка образуется свищ, который может сообщаться с глоткой и требует оперативного лечения.

В дальнейшем жаберные карманы, щели и дуги принимают участие в развитии ротовой полости, лица и ряда других органов зародыша, либо редуцируются (т.е. подвергаются обратному развитию). Конкретная судьба каждого из этих образований такова:

жаберные карманы

1-я пара дает эпителий среднего уха,

2-я пара – эпителий небных миндалин, 3-я и 4-я пары образуют эпителиальные зачатки тимуса и паращитовидных желез, 5-я пара – редуцируется

жаберные щели

1-я пара образует эпителий наружных слуховых проходов, остальные – редуцируются

жаберные дуги

1-я пара образует зачатки верхней и нижней челюстей, а также по две слуховые косточки среднего уха: молоточек и наковальню, 2-я пара – подъязычную кость и стремечко,

3-я пара – щитовидный хрящ, 4-я и 5-я пары – редуцируясь, срастаются с вышерасположенными дугами

89

Кроме того, в области вентральных отделов первых трех жаберных дуг формируются зачатки языка и щитовидной железы.

Одновременно с развитием жаберного аппарата идет дифференцировка будущего лица зародыша, ротовой

полости и полости носа.

На 3–4-й неделе на головном конце зародыша вход в ротовую ямку имеет вид щели, ограниченной пятью валиками или отростками.

Верхний край щели состоит из непарного лобного отростка и расположенных чуть ниже по бокам от него двух верхнечелюстных отростков (правого и левого).

Нижний край первичной ротовой щели образован двумя нижнечелюстными отростками. Вскоре в латеральных частях лобного отростка возникают два углубления – обонятельные ямки. В результате он делится на пять частей: по средней линии – непарный (собственно лобный) отросток, по бокам от него – два медиальных носовых, ограничивающих каждую обонятельную ямку с внутренней стороны, и два латеральных носовых отростка, подковообразно ограничивающих ямки снаружи. Латеральные носовые отростки отделяются от верхнечелюстных слезноносовыми бороздами, которые впоследствии соединяют глазничные впадины с обонятельными ямками. В конечном итоге эти борозды замыкаются, образуя слезноносовые каналы, по которым слезная жидкость из конъюнктивальных мешков стекает в полость носа. Носовые же отростки образуют соответственно медиальные и латеральные части крыльев носа. В начале 5-й недели нижнечелюстные отростки срастаются по срединной линии и дают начало закладке нижней челюсти и нижней губы, подбородка и дна ротовой полости. На 5-й неделе у эмбриона длиной 6,5 мм на верхнечелюстных отростках формируются горизонтальные пластинки (они же – небные отростки). Постепенно идет сближение парных носовых, верхнечелюстных и небных отростков между собою, ротовая щель при этом сужается. Обонятельные ямки постепенно углубляются, достигают крыши первичной ротовой полости и прорывают ее, образуя первичные хоаны.

Далее, у зародыша 5,5–6,0 недель (длиной 9–2 мм) верхнечелюстные отростки срастаются как друг с другом, так и с нижними концами медиальных носовых отростков. Медиальные носовые отростки также увеличиваются в размерах и срастаются между собою. В результате образуется закладка верхней челюсти и верхней губы, причем средняя часть верхней челюсти, несущая резцы, и средний отдел верхней губы (фильтрум) – возникают за счет слияния медиальных носовых отростков. Остальные отделы верхней челюсти и верхней губы развиваются из верхнечелюстных отростков. Нарушения в ходе этих процессов приводят к возникновению различных пороков развития, которые приходится устранять оперативным путем. Наиболее часто встречаются односторонние или парные латеральные расщелины верхней губы и верхней челюсти, расположенные по линии срастания верхнечелюстных отростков с медиальными носовыми. Значительно реже наблюдаются срединные расщелины верхней губы и верхней челюсти – в месте срастания медиальных носовых отростков друг с другом. Еще более редкий дефект – косая расщелина лица (незарастание носослезной борозды), при котором нарушается срастание латерального носового отростка с верхнечелюстным.

На 7–8-й неделе у зародыша длиной 20–30 мм идет образование твердого и мягкого неба и разделение первичной ротовой полости на два отдела: окончательную полость рта и носовую полость. При этом верхняя, передняя часть твердого неба (сразу за резцами) образуется вместе с резцовой частью верхней челюсти срастанием медиальных носовых отростков между собою, а также с узким выступом собственно лобного отростка – os intermaxillare. Затем основная часть неба формируется за счет срастания небных отростков с медиальными носовыми, а в задних (более глубоких) участках неба – друг с другом.

Одновременно с этими процессами идет рост носовой перегородки, образующейся за счет лобного отростка и разделяющей носовую полость на правую и левую носовые камеры, которые сообщаются с носоглоткой с помощью дефинитивных хоан.

При недоразвитии небных отростков их края не могут сблизиться и срастись между собой. В этом случае ребенок рождается с пороком развития – расщелиной твердого и мягкого неба, что, кроме косметического дефекта, с первых дней жизни вызывает серьезные нарушения питания и дыхания и требует хирургического лечения.

Образование преддверия рта тесно связано с развитием губ и щек. Приблизительно на 7-й неделе жизни зародыша вдоль верхнего и нижнего края первичной ротовой щели начинается врастание эпителия в подлежащую мезенхиму в виде дугообразных щечно-губных пластинок. По ходу их вскоре возникают бороздки и щели, отделяющие зачатки верхней и нижней десны от верхней и нижней губы. Эти щели дают начало преддверию полости рта. Вначале рот зародыша очень широкий и достигает своими углами зачатков наружного уха. Затем происходит срастание краев ротовой щели и образование щек, при этом ротовая щель сильно уменьшается в размерах.

Таким образом, к концу второго месяца у зародыша длиной 28–30 мм полностью сформированы голова и лицо, глаза перемещаются кпереди, уши поднимаются к уровню щек; сформирована также шея и конечности со всеми суставами, включая фаланги пальцев. Становится ясен пол зародыша. Изложенный выше материал по развитию ротовой полости и лица можно свести в следующую таблицу.

90