В работе В.Д. Пасечникова, В.Т. Ивашкина, С.З Чукова (2002) отмечается особая роль мониторирования рН в желудке и дистальном отделе пищевода при проведении терапии ИПП больных с пищеводом Баррета (ПБ). Дело в том, что у пациентов с пищеводом Баррета отмечено снижение чувствительности слизистой к экспозиции кислоты в просвете, поэтому исчезновение или уменьшение изжоги не может быть надежным индикатором адекватной кислотосупрессии. В связи с этим подбор дозы при проведении кислотосупрессивной терапии должен проводиться с использованием пролонгированной рН-метрии.
Как показывают исследования, отсутствие клинических симптомов ГЭРБ у больных ПБ после назначения ИПП часто не сопровождается нормализацией внутрипищеводного рН. Медикаментозная терапия ИПП чрезвычайно эффективна в отношении купирования симптомов рефлюкса у больных с ПБ. Тем не менее, контролируемые исследования с рН-мониторингом установили, что в некоторых случаях однократной суточной дозы препарата явно недостаточно для полного контроля кислотной экспозиции в пищеводе. Более того, несмотря на повышение дозы ИПП в два или три раза и достижение на этом уровне полного разрешения симптомов ГЭРБ, у части больных ПБ, получавших всю дозу утром однократно, отмечались эпизоды ночного рефлюкса, длящегося более 10% ночного периода времени.
Феномен ночного рефлюкса при полном контроле симптомов отмечен и в других исследованиях с использованием различных ИПП, применявшихся в высоких дозах в течение длительного периода.
Весомым аргументом в пользу рН-мониторинга при назначении ИПП больным ПБ служит выраженная вариабельность кислотосупрессивного ответа, обнаруживаемая при проведении интрагастральной рН-метрии среди больных, получавших одинаковые дозы и режимы назначения ИПП. Исходно различный ответ на назначение ИПП не зависел от его химической структуры, более того не устранялся при повышении дозы и, напротив, отмечался при смене одного ИПП на другой.
Не менее значимым аргументом в пользу мониторирования рН в желудке и пищеводе при проведении терапии ИПП является феномен “ночного кислотного прорыва” (НКП) (“nocturnal gastric acid breakthrough”). В нескольких тщательно проведенных исследованиях с использованием внутригастральной рН-метрии, убедительно доказано, что у 70% больных или здоровых людей при назначении ИПП даже дважды в день продолжается желудочная секреция со снижением рН<4 ночью в период с 22.00 до 06.00, длящаяся как минимум 1 час (рис. 2).
Рис. 2 Ночной кислотный прорыв на фоне двукратного в сутки приема ИПП при проведении интрагастральной рН-метрии (В.Д. Пасечников с соавт., 2002)
Если ИПП применяются дважды в день, провал рН<4 отмечается через 6-7 часов после приема вечерней дозы. В случае однократного приема ИПП перед завтраком, НКП развивается в вечерние часы, обычно около 23 часов. НКП является классическим эффектом, отмечающимся с эквивалентной частотой при использовании омепразола, ланзопразола, пантопразола и в меньшей степени рабепразола у здоровых лиц и больных с неосложненной ГЭРБ и ПБ.
Клиническое значение этого распространенного интрагастрального феномена заключается в развитии ночного рефлюкса содержимого в пищевод на фоне НКП. Частота гастроэзофагеального рефлюкса во время НКП наблюдается у 5% здоровых людей, у 15% больных с неосложиенной формой ГЭРБ и у половины больных с тяжелыми формами рефлюкс-эзофагита и ПБ. Практически у всех пациентов, имеющих рефлюкс на фоне НКП, отмечаются чрезвычайно низкие показатели тонуса нижнего пищеводного сфинктера и высокая частота низкоамплитудных сокращений дистального отдела пищевода, не обеспечивающих пищеводный клиренс. НКП у части больных зависит от наличия H.pylori инфекции. В нескольких исследованиях с различными ИПП (пантопразолом, рабепразолом, ланзопразолом) показано, что при наличии в желудке этой инфекции частота НКП значительно ниже, чем у H.pylori-негативных больных. Интересно, что H.pylori-статус не влиял на внутригастральный уровень рН, если пациенты принимали не ИПП, а ранитидин. НКП не является проявлением другого, относительно редкого феномена, - резистентности к ИПП за счет индивидуальной вариабельности ответа. Чаще это происходит при использовании неадекватной дозы ИПП, при увеличении дозы наступает полный контроль внутрижелудочной кислотности.
Для преодоления НКП и сопровождающего этот феномен ночного рефлюкса следует оптимизировать антисекреторную терапию, посредством комбинации двукратного в сутки приема ИПП и антагониста Н2-рецептора на ночь с последующим контролем интрагастрального рН. Следует помнить, что одновременное назначение этих препаратов снижает эффективность ИПП. Эффект купирования НКП свойственен только Н2-блокаторам, попытки назначить дополнительную дозу ИПП на ночь не приводят к желаемому эффекту. Так, ранитидин уменьшал ночной период времени с рН<4 до 4 и 5% в дозах 150 и 300 мг соответственно, в то время как назначение на ночь третьей дозы ИПП не привело к подобному эффекту (ночное время с рН<4 сохранялось на уровне 48%). Прием Н2-блокатора на ночь не отменяет обязательного приема вечерней дозы ИПП; следует также не забывать о приеме ИПП за 15-20 минут до еды, поскольку именно такой режим приема обеспечивает максимальный эффект.
Гастроэнтеролог, принимая решение о лечении больных ПБ, имеющих НКП и гастроэзофагеальный рефлюкс, должен ориентироваться именно на показатели интрагастральной и интрапищеводной рН-метрии, поскольку клиническая симптоматика ГЭРБ у этих больных может отсутствовать или быть слабо выраженной.
Таким образом, суточное мониторирование рН в пищеводе и желудке позволяет полностью решить проблему контроля полноты кислотосупрессии и обеспечить максимальное снижение экспозиции кислоты в пищеводе. Такой подход при длительном назначении ИПП позволяет добиться снижения пролиферации и улучшения процессов клеточной дифференцировки у больных с ПБ, а комбинация ИПП с ночной дозой Н2-блокатора, обеспечивающая полный, “тотальный” контроль кислотной продукции при НКП, приводит к частичной регрессии метапластического эпителия и появлению островков плоского эпителия.
4. Исследование кислотонейтрализующих свойств антацидных препаратов на интрагастральный уровень рН
Лечебный эффект антацидов при кислотозависимых заболеваниях традиционно связывается с их способностью нейтрализовать соляную кислоту и, следовательно, снижать интрагастральную кислотность.
Опыт применения антацидных препаратов для лечения кислотозависимых заболеваний насчитывает не одно столетие. На протяжении почти 80 лет антациды были практически незаменимыми средствами при лечении язвенной болезни, особенно ее дуоденальной локализации.
До последнего времени более широкое использование антацидов в качестве основных противоязвенных средств сдерживалось их влиянием только на один фактор язвообразования (кислотность), возможностью побочных эффектов при попытках лечения обострения повышенными дозами.
В ряде исследований продемонстрирована эффективность монотерапии невсасывающимися алюминий-содержащими антацидами, не вызывающими побочных реакций (А.А. Шептулин, 1996). Зарубежные исследователи отмечают, что сроки рубцевания язв при монотерапии Маалоксом вполне сопоставимы с таковыми при применении блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, М-холинолитиков, сукральфата. В среднем частота заживления дуоденальных язв за 4 недели лечения антацидами составляет 73%, что достоверно превышает эффективность плацебо (П.Я. Григорьев, А.В. Яковенко, 1993).
Кроме того, современные антациды уменьшают протеолитическую активность желудочного сока (как посредством адсорбции пепсина, так и за счет повышения рН среды, в результате чего пепсин становится неактивным), связывают лизолецитин и желчные кислоты.
Цитопротективный эффект гидроксида алюминия связан с повышением содержания простагландинов в стенке желудка. Антацидные препараты, содержащие гидроксид алюминия, стимулируют секрецию бикарбонатов и увеличивают выработку желудочной слизи, обладают способностью связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в области язвенного дефекта, стимулируя тем самым пролиферацию клеток, развитие сосудистой сети и регенерацию тканей.
Данные о продолжительности действия антацидных препаратов противоречивы. По данным П.Я. Григорьева с соавт. (1993), их прием у больных ЯБДПК снижает внутрижелудочную кислотность не более, чем на 10-15 минут. По сведениям А.С. Белоусова (1975), продолжительность действия Фосфалюгеля составляет от 7 до 30 минут. В другой работе прием гидроокиси магния вызывает немедленное повышение рН до 5, продолжительностью до 40 минут (Passaretti et al., 1992).
В то же время результаты А.Л. Гребенева (1974) у больных рефлюкс-эзофагитом и пептической язвой пищевода, показывают, что введение Фосфалюгеля вызывает быстрое повышение рН и быстрое (в течение 5-10 минут) его снижение, тогда как гидроокись алюминия поддерживает рН за пределами пептической активности в течение 1-1,5 часов. Прием препарата Маалокс вызывал повышение рН до 8-9, эффект препарата сохранялся в течение 1-1,5 часов (А.А. Ильченко с соавт., 1995). Hurlimann et al (1995), по данным 24-часовой рН-метрии, при 4-кратном приеме Маалокса получили следующие результаты: в течение первого часа после приема препарата рН составляла 2,9 (2,5-3,6), в течение второго часа уровень рН снижался до 1,8 (1,6-2,2).
Таким образом, в настоящее время гастроэнтерологи располагают значительным арсеналом лекарственных средств, влияющих на желудочную секрецию, однако вопросы выбора этих препаратов остаются неразработанными. Современные схемы назначения антацидных и антисекреторных средств не предусматривают учета индивидуального характера желудочной секреции, что в одних случаях приводит к назначению недостаточной, а в других избыточной доз препаратов.
4.1 Критерии оценки эффективности антацидных препаратов
Исторически, наиболее ранним показателем оценки эффективности следует считать щелочное время - промежуток между двумя колебаниями рН в ответ на введение раствора питьевой соды (А.М. Ногаллер с соавт., 1991, Ю.И. Фишзон-Рысс с соавт., 1967).
За рубежом широко используется один из наиболее важных показателей - AUC (area under the curve) - площадь под рН-метрической кривой (Loser, Burlage et all, 1994), которому в отечественной литературе соответствует показатель площади ощелачивания. Кроме этого, оценивается время наступления ощелачивающего эффекта, максимальный уровень рН (Я.С. Циммерман, Ю.Б. Будник, 1998). В 1986 г. Г.А. Агафоновой с соавт. предложен более чувствительный и достаточно простой показатель - индекс ощелачивания.
Однако до сих пор не выработаны единые стандарты. Так, многие исследователи используют время, при котором рН составляет более 3 за определенные интервалы (Mela, Savarino, 1992; Wyeth, 1995), другие критерием эффективности считают время, при котором рН превышает 5 (Schmittenbecher, 1985). Более подробно эти и другие параметры, используемые для оценке эффективности антацидных препаратов, описаны в разделе 5.4.
С.В. Бельмером с соавт. (2001) был предложен модифицированный метод оценки эффективности антацидных препаратов.
Сущность модификации заключается в следующем. После 30-минутной регистрации базального рН больным с нормацидностью или гиперацидностью дают принять антацидный препарат, после чего в течение 30 мин определяют реакцию секреторного аппарата желудка по следующим критериям:
- адекватная (повышение величин рН до 4 и выше, сохраняющееся в течение 30 мин и более);
- неадекватная (незначительное повышение величин рН - ниже 4 и/или быстрое возвращение к исходным показателям);
- отсутствие реакции.
При отсутствии значимой реакции на 1 дозу препарата в течение 5-10 минут осуществляется повторное назначение антацида. Недостаточная реакция на три дозы препарата расценивается как показание к назначению антисекреторных средств.
Для анализа реакции пациента на антацидный препарат рекомендуется использовать следующие параметры (рис. 3):
?рН - величина, характеризующая увеличение показателя рН от исходного уровня рНисх;
t?рН - время, за которое происходит увеличение рН от исходного уровня;
t - время ощелачивающего действия препарата;
S1 - площадь достижения ощелачивающего эффекта;
S2 - площадь ощелачивающего действия препарата;
S - общая площадь ощелачивания;
I - индекс ощелачивания.
Для расчета параметров используются формулы:
S1 = ?рН Ч t?рН/2
S2 = ?рН Ч (t - t?рН)/2
S = S1 + S2
I = S / рНисх.
В качестве адекватных значений этих параметров рекомендуются: ?рН?4; t?рН?5 мин; t?30 мин; S1?10 ед.; S2?50 ед.; S?60 ед. (1 единица площади здесь и далее равна произведению рНЧмин, индекс ощелачивания измеряется в мин). Для правильной оценки площади достижения ощелачивающего эффекта предложен коэффициент
k=?рН / t?рН.
При значении k?0,8 он отражает адекватность значения S1? 10 ед (рис. 3).
Рис. 3 Основные параметры оценки желудочной кислотности (краткосрочная рН-метрия)
Неадекватный эффект обычно связан с недостаточным подъемом рН от исходного уровня, увеличением времени подъема рН и недостаточной продолжительностью действия препарата.