Статья: Исследование воздействия лекарственных препаратов на кислотопродуцирующую функцию желудка с помощью рН-метрии

- продолжительность времени действия препарата;

- процент времени с интрагастральным уровнем рН>4.

Продолжительность латентного периода (ЛП) определяется как отрезок времени от момента приема лекарства до подъема интрагастрального уровня рН до 4 (начало действия). Этот показатель отражает время, через которое начинает действовать препарат после его приема (рис. 1).

Определение латентного периода имеет большое практическое значение, так как знание его продолжительности позволяет подобрать оптимальное время назначения антисекреторного препарата, чтобы приурочить действие лекарства к времени кислотной продукции требующей подавления (чаще - ночные часы).

При изучении ЛП у таблетированных антисекреторных препаратов различных групп (ранитидин, фамотидин, омепразол) обращают на себя внимание значительные индивидуальные колебания его (даже среди препарата одной торговой марки), которые, по нашим данным, составляли от 50 минут до 12 часов.

Продолжительность времени действия препарата (ВД) определяется как отрезок времени от начала действия препарата до падения внутрижелудочного уровня рН менее 4 (отрезок рН-кривой, на протяжении которого сохранялся интрагастральный уровень рН равный 4 и выше). Этот показатель отражает время, в течение которого продолжалось антисекреторное действие препарата (рис. 1). Начало действия как блокаторов Н2-рецепторов гистамина, так и ингибиторов протонной помпы характеризуется быстрым (2-5 мин) подъемом рН с базального уровня до 7 и более единиц. Периодически во время действия препарата появляются так называемые “кислотные пики” - падения рН менее 4 продолжительностью 10-20 мин, механизм образования которых до сих пор не ясен. При вычислении ВД они включаются в этот период.

Рис.1 Суточная рН-грамма на фоне приема антисекреторного препарата (по А.В. Якрвенко, 2001): 1 - прием антисекреторного препарата (19:00); 2 - начало действия препарата (23:00); 3 - окончание действия препарата (06:45); 4 - кислотный пик на фоне действия препарата; ЛП - латентный период (4 часа 30 минут); ВД - время действия (7 часов 15 минут)

При исследованиях ВД также были выявлены большие индивидуальные различия, которые, по нашим данным, находились в пределах от 1 часа 30 минут до 12 часов.

Процент времени с интрагастральным уровнем рН>4 (% t pH>4) характеризует выраженность антисекреторного эффекта препарата. Этот показатель рассчитывается автоматически компьютером после выделения периода(ов) времени, в течение которого требуется подавление секреции соляной кислоты. Так, при необходимости блокады кислотной продукции ночью (однократный прием препарата) выделяется ночной период, при двукратном приеме - дневной и ночной периоды, а также возможен обсчет этого показателя за все время исследования.

Довольно часто не представляется возможным определить ЛП или ВД (“наслаивается” действие пищи, антацидных препаратов, наличие большого количества “кислотных пиков” и т.д.), поэтому судить об эффективности действия данного антисекреторного препарата следует по этому показателю. При t pH>4 менее 50% - антисекреторный эффект препарата следует считать недостаточным, от 50 до 75% - удовлетворительным, свыше 75% - хорошим.

Часто в случаях недостаточного антисекреторного действия препарата коррекция времени его приема (в более ранние или более поздние часы) и/или его дозировки приводит к удовлетворительному или хорошему эффекту. Также следует отметить, что по данным некоторых исследователей, максимальный эффект от действия ингибиторов протонной помпы наступает на 3-и сутки их приема. Следовательно, оценку их действия следует проводить не ранее этого срока.

Следует отметить, что в практической деятельности врача-гастроэнтеролога целесообразно проведение мониторинга в течение двух суток. Так, первое исследование позволяет оценить индивидуальные физиологические особенности и суточные ритмы секреторной активности у данного пациента, а повторное исследование - определить эффективность назначаемых лекарственных средств.

При обработке полученных результатов мониторинга рекомендуется использование такого понятия, как процент (доля) времени с определенной кислотностью в определенный промежуток времени (например, % времени с рН<1,5 в период с 20 до 0 часов). Этот показатель отражает преобладание частоты гиперацидности, нормацидности или гипоацидности во временном периоде.

Буферное действие оценивается после каждого приема пищи (5-6 раз в день). Критериями выраженного действия являются следующие показатели: подъем значений рН от первоначального уровня не менее 4 и продолжительность действия не менее 20 минут.

По данным С.В. Бельмера с соавт. (2001) при исследовании эффективности блокатора Н2-гистаминовых рецепторов фамотидина с применением описанных выше критериев показало, что у детей с хроническим гастродуоденитом (ХГД) латентный период препарата более длительный, чем у детей с ЯБДПК и составляет около 4 часов (табл. 1). Период действия фамотидина в обеих группах продолжается около 7 часов. При сопоставимых исходных значениях кислотности у детей с ХГД достоверно выше уровень стимулированного рН, площадь и индекс ощелачивания, а также процент времени с рН>4. Таким образом, у детей с ХГД кислотоподавляющее действие фамотидина наступает более постепенно, но и более эффективно, чем у детей с ЯБДПК.

Таблица 1 Средние значения показателей реакции рН на прием фамотидина у детей с ХГД и ЯБДПК (по С.В. Бельмеру, 2001)

При этом в период с 20 до 0 часов у детей с ХГД процент времени с гиперацидностью составляет 25,4% . Но, начиная с 0 часов, этот показатель резко снижается (р<0,0001), уступая место щелочным значениям внутрижелудочного рН. При этом на протяжении более 70% времени регистрируются величины рН>4.

У детей с ЯБДПК, получавших фамотидин, не наблюдается столь значительного ощелачивания, около 20% временного промежутка регистрируется гиперацидность. Однако процент времени с рН>2 довольно высок, занимая более 50% времени с 0 до 4 и с 4 до 8 часов. При этом 2/3 этого показателя составляет доля величин рН>4.

Анализируя полученные результаты, можно отметить, что у детей с ЯБДПК и, в большей степени, у детей с ХГД фамотидин оказывает значительное ощелачивающее действие, начиная с 0 часов ночи.

Латентный период препарата пирензепин из группы М1-холинолитиков незначительно отличается у детей с ХГД и ЯБДПК и составляет в среднем около 3 часов (табл. 2). Период действия пирензепина продолжается в среднем 6 часов у детей с ХГД и 5 часов у детей с ЯБДПК. Хотя у детей с ХГД уровень стимулированного рН несколько выше, чем у детей с ЯБДПК, но подъем рН от исходного уровня в обеих группах составляет 4. Площадь и индекс ощелачивания, а также процент времени с рН>4 сопоставимы в обеих группах.

Таблица 2 Средние значения показателей рН реакции на прием пирензепина у детей с ХГД и ЯБДПК (по С.В. Бельмеру, 2001)

Таким образом, достоверно значимых отличий эффективности пирензепина у детей с ХГД и с ЯБДПК не выявлено.

При этом в период с 20 до 0 часов у детей с ХГД процент времени с гиперацидностью составляет 19%. Однако при этом до 74% увеличивается время, на протяжении которого регистрируются щелочные величины внутрижелудочного рН. Начиная с 0 часов, наибольший процент времени соответствует величинам рН > 2, достигая 84%, при этом на протяжении более 50% времени регистрируются величины рН > 4. Доля гиперацидности снижается до минимальной (2 %) в период с 4 до 8 часов.

У детей с ЯБДПК, получавших пирензепин, период с 20 до 0 часов характеризуется наименьшим процентом времени с рН<1,5 (13%) и наибольшей долей щелочных величин рН (82%) за весь ночной период. Однако с 0 часов отмечается значительное преобладание кислых величин рН по сравнению с предыдущим промежутком времени и величинами рН в дневное время (46% времени с рН<1,5). Позже, с 4 до 8 часов, процент времени с рН<1,5 снижается, но, тем не менее, кислые величины внутрижелудочного рН регистрируются в течение 33% времени. Процент времени с рН>2 в период с 0 до 4 часов не превышает 50%, однако преобладают величины рН>4, которые регистрируются на протяжении 40% времени. С 4 до 8 часов щелочные величины рН определяются в течение 67% времени, при этом процент времени с рН>4 составляет 64%.

Анализируя описанные данные, можно отметить, что у детей с ХГД пирензепин оказывает достаточное ощелачивающее действие, наиболее выраженное, начиная с 0 часов ночи. У детей с ЯБДПК эффективность препарата оказалась недостаточной в период с 0 до 4 часов, когда агрессивность кислотности желудочного содержимого наиболее выражена.

Результаты исследования эффективности омепразола из группы блокаторов протонного насоса не дали однозначного ответа об эффективности данного лекарственного средства у детей с ЯБДПК.

Латентный период препарата составляет в среднем около 4 часов (табл. 3). Период действия омепразола продолжается в среднем 5 часов. Подъем рН от исходного уровня составляет около 4. Площадь и индекс ощелачивания составляют около 10 ед. и 6 мин соответственно. В течение 38% времени на фоне приема омепразола регистрируются величины рН>4.

Таблица 3 Средние значения показателей реакции рН на прием омепразола у детей с ЯБДПК (по С.В. Бельмеру, 2001)

В период с 20 до 0 часов у детей, получавших омепразол, процент времени с гипер-, норм- и гипоацидностью составляют соответственно 20%, 17% и 63%. В период с 0 часов доля гиперацидности даже увеличивается по сравнению с предыдущим периодом времени и дневным показателем - до 42% (ч2=11,31 при р<0,0005). Однако одновременно увеличивается и процент времени, на протяжении которого отмечается нормацидность, и составляет 34% (ч2=7,61 при р<0,01). Щелочные величины рН регистрируются лишь на протяжении 23% времени, что достоверно ниже аналогичного показателя в предыдущий период (ч2=31,12 при р<0,0001). Однако 1/2 этого показателя приходится на величины рН>4. Начиная с 4 часов, наибольший процент времени соответствует величинам рН>2, достигая 52%, при этом на протяжении 48% времени регистрируются величины рН>4. Доля гиперацидности снижается до 30% .

Таким образом, омепразол начинает ощелачивающее действие уже в течение 4 часов после приема, однако в период с 0 до 4 часов препарат не оказывает эффективного ощелачивающего действия; величины рН, в основном, не превышают 2 в этот промежуток времени.

Полученные результаты могут свидетельствовать о неоднозначной реакции обследованных детей на данный препарат. Так, в повторных обследованиях одного из детей после приема омепразола наблюдалась парадоксальная реакция: значения рН были ниже, чем в исходном состоянии.

Остальные показатели реакции, оценивающие эффективность действия препаратов, значительно не отличаются у фамотидина и пирензепина. Стимулированный рН составляет у обоих препаратов 6-7. Латентный период несколько продолжительнее у фамотидина, но различия мало достоверны. Период максимального действия обоих препаратов составляет в среднем 6 часов.

Процент гиперацидности ночью на фоне приема препаратов достоверно не различается, составляя 24-31%. У детей, получавших омепразол, выше доля нормацидности по сравнению с фамотидином (22,7% и 8,9% соответственно, ч2=7,29 при р<0,01) и по сравнению с пирензепином (22,7% и 3.5% соответственно, ч2=15,46 при р<0,0005). В то же время на фоне приема омепразола значительно ниже, чем у фамотидина (44% и 58% соответственно, ч2=3,92 при р<0,05) и у пирензепина (44% и 72% соответственно, ч2=16,09 при р<0,0005) процент времени с рН>2. Эти же различия прослеживаются и в показателях времени, когда рН>4. У омепразола они составляют 38%, тогда как на фоне действия фамотидина - 50% (ч2=2,92 при р<0,1), на фоне действия пирензепина - 56% (ч2=6,5 при р<0,05)

В период с 20 до 0 часов на фоне омепразола величины рН>4 отмечаются намного реже, чем на фоне фамотидина (24,3% и 39% соответственно, ч2=5,21 при р<0,05) и на фоне пирензепина (24,3% и 60,5% соответственно, ч2=28,01 при р<0,0001). Действие фамотидина в этот период также уступает пирензепину (39% и 60,5% соответственно, ч2=9,68 при р<0,005). В период с 0 до 4 часов величины рН>4 наиболее короткое время регистрируются на фоне действия омепразола по сравнению с пирензепином (12,4% и 41% соответственно, ч2=21,59 при р<0,0001) и по сравнению с фамотидином (12,4% и 56% соответственно, ч2=43,14 при р<0,0001). После 4 часов эти различия выравниваются.