Размещено на http: //www. allbest. ru/
Исследование воздействия лекарственных препаратов на кислотопродуцирующую функцию желудка с помощью рН-метрии
1. Медикаментозная коррекция кислотозависимых состояний
Основные механизмы действия препаратов, подавляющих “агрессивное” влияние желудочного сока на слизистую оболочку, следующие:
1. Блокада стимулирующих воздействий на уровне рецепторов - холинергических, Н2-гистаминовых, гастриновых.
2. Блокада внутриклеточных ферментов, участвующих в продукции (карбоангидраза) или выделении (H+-К+-АТФ-аза) HCl.
3. Нейтрализация соляной кислоты (антациды) или связывание пепсина (антипептические средства) в полости желудка.
Холинолитики являются наиболее ранней, но мало популярной в настоящее время группой антисекреторных препаратов. На протяжении многих лет атропин был основным препаратом в лечении кислотозависимых заболеваний, однако множество побочных эффектов заставили вести поиск новых средств. Так появился пирензепин (Гастроцепин) - селективный антагонист М1-холинорецепторов, который не оказывает влияния на холинорецепторы гладкой мускулатуры и сердца, благодаря чему снижается частота возникновения побочных эффектов. Он избирательно тормозит секрецию кислоты и пепсина в желудке, улучшает кровоток в его слизистой оболочке, стимулирует слизеобразование.
Данные о влиянии пирензепина на секреторную функцию желудка противоречивы. По данным А.Л. Гребенева с соавт. (1985), суточная доза 75-100 мг снижает тощаковую кислотную продукцию у 51,2%, базальную - у 64,3% больных. В исследованиях Е.В. Мороз и соавт. (1995), назначение пирензепина в дозе 50 мг отчетливо снижало рН в ночное время.
Было показано наличие М3-мускариновых рецепторов на париетальных клетках что, возможно, и объясняет относительно слабый эффект М1-холинолитиков. Помимо этого, следует отметить возможность образования антител к препарату со снижением эффективности при длительном применении (Э.А. Бендиков с соавт, 1985).
Блокаторы Н2-рецепторов относятся к числу наиболее распространенных антисекреторных препаратов. Особенностью применения блокатора тех или иных рецепторов обкладочных клеток слизистой оболочки желудка является то, что в целом кислотопродукция уменьшается за счет торможения работы этого рецептора, но остальные продолжают стимулировать выделение HCl. Некоторые авторы не исключают возможности увеличения кислотопродукции в качестве компенсаторной реакции теми рецепторами, на которые не оказывается соответствующего воздействия (А.С. Логинов с соавт., 1998). Также продолжают работать гастриновые рецепторы, для ингибирования которых еще не создано избирательно воздействующего препарата.
В клинической практике применяются несколько поколений блокаторов Н2-рецепторов. После циметидина, являвшегося в течение ряда лет единственным представителем Н2-блокаторов, были последовательно синтезированы ранитидин, фамотидин, а несколько позже низатидин и роксатидин.
Несмотря на высокую эффективность, побочные эффекты циметидина не позволяют широко его применять. В то же время, ранитидин и фамотидин достаточно широко применяются в гастроэнтерологии.
Фамотидин имеет ряд существенных преимуществ перед циметидином и ранитидином. В частности, это более длительное время элиминации. Продемонстрировано, что фармакокинетика и фармакодинамика внутривенного введения фамотидина не имеет различий у детей и взрослых. Рекомендуемая доза внутривенного фамотидина составляет 0,5 мг/кг каждые 8 и 12 часов (James et al., 1996). Однако другими авторами при применении фамотидина либо внутривенно, либо орально в рекомендуемой дозе дважды в день (максимум 40 мг/день) выявлено, что как внутривенное, так и оральное введение фамотидина нейтрализовало желудочную кислотность во время сна, но отсутствовало постоянное поддержание внутрижелудочной рН>5 (Nagita et al., 1994).
Рядом авторов отмечается, что фамотидин при внутривенном введении в сравнении с пероральным приемом обладает более коротким латентным периодом (39,2±6,3 мин), более длительным периодом антисекреторного эффекта (721,3±22,3 мин) и меньшей частотой развития рефрактерности к препарату (С.А. Алексеенко с соавт., 1998).
В исследованиях, проведенных за рубежом, при приеме фамотидина в терапевтических дозах средние значения рН составили 3,9 (1,5-7,6). Но авторами (Oikkonen M. et al., 1995) отмечено, что надежное повышение внутрижелудочной рН фамотидином реализуется в первые 50-90 мин. У других исследователей внутривенная форма фамотидина в дозе 0,4 мг/кг поддерживает уровень рН больше 4 приблизительно в течение 9 часов. Причем при увеличении дозы средняя продолжительность с рН равным или больше 4 уменьшается (Treem et al., 1991).
В то же время некоторыми исследованиями было установлено, что повышение фамотидином внутрижелудочного рН не зависит от дозы. Продолжительность с рН более 2,5 сопоставима при анализе различных дозировок препарата: 0,15 мг/кг; 0,3 мг/кг; 0,6 мг/кг. Наибольшая эффективность фамотидина отмечена в периоде с 1,5 до 6 часов после приема (Kraus et al., 1990).
Антисекреторная активность Н2-блокаторов проявляется преимущественно в условиях базальной секреции и значительно слабее выражена после приема пищи в дневное время (В.Г. Передерий с соавт., 1999). Так, эти препараты повышают рН в дневное время в среднем с 1,4 до 1, Такой сдвиг рН недостаточен для оптимального лечения дуоденальной язвы и тем более рефлюксной болезни.
Циметидин обладает серьезными побочными эффектами и в настоящее время имеет больше историческое, чем практическое значение.
Ранитидин и препараты последующих поколений не обладают побочными эффектами циметидина. Многие авторы отмечают меньшую частоту побочных эффектов при применении фамотидина по сравнению с ранитидином - в 10% и 17% соответственно (А.А. Степченко с соавт., 1998).
К отрицательным последствиям приема Н2-блокаторов относится и тот факт, что у пациентов достаточно быстро развивается толерантность к стандартным клиническим дозам. Так, при приеме 40 мг фамотидина на ночь среднее значение рН уменьшалось с 3,2 в 1-й день до 1,9 на 28-й день приема. После 7-дневного курса ранитидина в дозе 300 мг 4 раза в день среднее рН падало с 5,0 до 3,0 на 7-й день, в последующем до 2,2 на 28-й день приема 300 мг ранитидина на ночь. При трехкратном приеме 300 мг ранитидина среднее рН снижалось с 4,3 до 2,4 на 14-й день. Интересно, что при приеме вечерней дозы толерантность отмечалась лишь в ночное время, тогда как при 3-х или 4-х кратном приеме Н2-блокаторов толерантность наблюдалась и днем, и ночью (Wilder-Smith et al., 1990).
При анализе эффективности Н2-блокаторов у детей с дуоденальной язвой на протяжении 13 лет обнаружено, что большинство язвенных повреждений резистентны к монотерапии и требуют эрадикации Нр или хирургического вмешательства (Chan et al., 1997).
Наконец, отмечается значительный подъем секреторной активности после отмены препаратов. Последний эффект частично обусловлен стимуляцией активности протонной помпы при частом приеме Н2-антагонистов в высоких дозах, а также активацией негистаминовых путей стимуляции париетальных клеток, например, мускаринзависимого.
Последующим достижением в области разработки антисекреторных средств следует считать создание соединений, ингибирующих секреторный процесс на внутриклеточном уровне. Речь идет о дериватах бензимидазола, обладающих свойством избирательно блокировать конечную стадию синтеза и экскреции кислоты париетальной клеткой. Эти препараты - ингибиторы протонной помпы (ИПП) - эффективно тормозят как базальную, так и стимулированную секрецию. Они не требуют увеличения со временем дозировки и оказываются более эффективными, чем Н2-блокаторы, при лечении кислотозависимых заболеваний. Поступая в желудок, ИПП, будучи слабыми основаниями, накапливаются во внутриклеточных канальцах париетальных клеток, связывают ионы водорода и только тогда становятся собственно ингибиторами, которые взаимодействуют с SH-группами протонной помпы, расположенными на поверхности апикальной мембраны, которая обращена в просвет желудочных желез. Время действия ИПП зависит от скорости восстановления (синтеза) новых молекул протонной помпы, поэтому такие ИПП называются необратимыми.
Одним из первых представителей этого класса, который вошел в клиническую практику, был омепразол (Лосек, Омез, Омепрол, Омезол, Зероцид).
Омепразол имеет латентный период 3,5 часа, а максимальное действие 11 часов (Э.Я. Селезнева, 1998).
Исследования показали, что низкие дозы (0,6 мг/кг в сутки) омепразола оптимальны для большинства пациентов. Средний внутрижелудочный рН у пролеченных омепразолом больных был значительно выше, чем у пациентов, получавших Н2-блокаторы, и составлял 5,2 (от 3,0 до 6,6) (Kato et al, 1996). По данным П.Я. Григорьева с соавт. (1993), у больных ЯБДПК средний уровень рН за сутки повысился до 4, средняя продолжительность времени с рН>4 составила 10 часов.
Сравнительный анализ омепразола, фамотидина и ранитидина показал, что секреция соляной кислоты угнеталась у всех больных, получавших омепразол, оставалась рефрактерной на прием фамотидина у 2,2% больных и на прием ранитидина у 5,6% больных (А.Я. Терехов, 1998).
К 1994 г. был синтезирован, а затем и применен в клинической практике блокатор протонной помпы нового поколения - пантопразол (Контролок). В то время как все насосные ингибиторы быстро реагируют в высококислых условиях (рН=1-3), пантопразол проявляет свою активность и стабильность при слабокислом рН, что является приемлемым у пациентов с пониженной кислотностью.
Биодоступность пантопразола значительно выше, чем омепразола, она остается постоянной при приеме повторных доз препарата и не зависит от приема пищи. Особенно важно, что пантопрозол не влияет на активность печеночного цитохрома Р450 и потому не взаимодействует с другими, одновременно назначенными препаратами. Это выгодно отличает его от омепразола.
Исследования показали, что оптимальный терапевтический эффект достигается при ежедневном приеме 40 мг пантопразола. В этом случае в течение суток сохраняется уровень рН=3, Самые большие индивидуальные вариации снижения кислотности наблюдаются при дозе пантопразола 20 мг раз в день (Savarino et al , 1998). При этом физиологический околосуточный ритм выделения хлористоводородной кислоты существенно не нарушается. Возврат секреции к исходному уровню после прекращения лечения наступает через 7 дней.
В сравнении с омепразолом стандартная доза пантопразола (40 мг) подавляет суточную секрецию хлористоводородной кислоты на 18% больше, достигая уровня 98%. Прием пантопразола может вызывать подъем гастрина. Уровень плазменного гастрина возвращался к норме через 7 дней после отмены препарата.
Обратимые ИПП взаимодействуют с К-связывающим участком H+-К+-АТФ-азы. Длительность действия этих средств зависит от времени распада препарата. В настоящее время препараты этой группы подвергаются активному изучению. К этой группе препаратов относятся имидазопиридин SCH-28080, SK-96936 и BY 841 (пумапразол). Кроме того, идет разработка нового класса антисекреторных препаратов, которые уже не являются собственно ИПП, а лишь ингибируют перемещение (перераспределение) Н+-К+-АТФ-азы. Представителем этой новой группы препаратов является МЕ-3407 (Fitton et al, 1996).
Новейшие разработки в области ИПП - рабепразол (Париет) и эзомепразол (Нексиум) - последнее слово в развитие этого направления.
А.А. Ильченко с соавт. (2004) на основании обследования с помощью компьютерной внутрижелудочной рН-метрии 50 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки изучали ингибирующий эффект омепразола, ланзопразола и рабепразола. Среди этих ингибиторов протонной помпы наиболее мощным является рабепрозол (Париет), который оказывает быстрый, выраженный и пролонгированный кислотоподавляющий эффект. Рабепразол обладает наиболее высокой скоростью антисекреторного действия и повышающим рН действием в желудке и пищеводе продолжительностью до суток при небольшой по сравнению со всеми другими ИПП дозировке (В.Т. Ивашкин с соавт., 2000). Эти свойства препарата, а также возможность его эффективного применения при любых формах рефлюксной болезни делают рабепразол золотым стандартом лечения ГЭРБ (В.Т. Ивашкин, 2003).
Оценка эффективности антисекреторных препаратов требует длительного многочасового мониторинга рН, в связи с чем целесообразно применение прибора “Гастроскан-24” (Бельмер и соавт., 2001). Суточный мониторинг желудочной кислотности проводится с соблюдением следующих условий:
- отмена приема препаратов, влияющих на интрагастральную кислотность, не менее чем за 72 часа до исследования;
- стандартная диета (стол № 1) и стандартное время приема пищи.
В течение первых 30 мин исследования оценивается базальная секреция (расчеты по значениям тела желудка), в течение дня - буферное действие пищи, наличие гастроэзофагеальных рефлюксов, а также эффективность и оптимальное время приема антисекреторного препарата.
Для оценки эффекта блокаторов Н2-рецепторов гистамина и ингибиторов протонной помпы обкладочной клетки в основном применяются следующие 3 параметра (А.В. Яковенко, 2001):
- продолжительность латентного периода;