Статья: Исследование воздействия лекарственных препаратов на кислотопродуцирующую функцию желудка с помощью рН-метрии

Анализируя показатели эффективности (табл. 4), следует отметить, что наибольший период действия у больных ЯБДПК отмечается у пирензепина, а наименьший процент времени с рН>4 - у омепразола. По остальным показателям эффективности препараты мало различаются.

Таблица 4 Средние значения показателей реакции рН на прием препаратов различных механизмов действия у детей с ЯБДПК

Латентный период препаратов составляет от 2,7 до 4 часов. Период действия фамотидина - 7 часов, тогда как максимальное действие пирензепина и омепразола не превышает в среднем 5 часов. Площадь и индекс ощелачивания различаются недостоверно, позволяя говорить о сопоставимой эффективности этих препаратов. Таким образом, антисекреторные средства всех трех основных групп являются высокоэффективными в отношении их влияния на внутрижелудочный рН. У всех препаратов, примерно в равной степени, выражено влияние на рН в ночное время, что доказывается сопоставлением общепринятых фармакокинетических показателей. Следует отметить, что омепразол несколько выделяется среди препаратов, т.к. оказывает максимальное действие при стандартной схеме его назначения в период с 4 до 8 ч, в отличие от Н2-блокаторов и М1-холинолитиков, эффективно действующих в наиболее важный с точки зрения подавления желудочной секреции период - с 0 до 4 ч. Хотелось бы отметить, что, используя современную рН-метрическую аппаратуру и специально разработанные алгоритмы, можно проводить глубокие исследования особенностей действия различных антацидных и антисекреторных препаратов, сравнивать их между собой и, на основе полученных данных, определить место каждого препарата в лечении кислотозависимых состояний как у взрослых, так и у детей.

2. Резистентность к антисекреторным препаратам

При изучении действия как блокаторов Н2-рецепторов гистамина, так и омепразола встречаются случаи (1-5% по данным различных авторов), когда прием одного из этих препаратов не оказывает влияния на показатели суточной рН-метрии, т.е. имеется полная резистентность к данному препарату. У этих больных при мониторировании рН желудка не наблюдалось существенного изменения уровня интрагастральной кислотности. При проведении исследований (А.В. Куриков, А.А. Лакшин, 2000) выявлялись случаи резистентности только к какой либо одной группе препаратов: блокаторам Н2-рецепторов гистамина 2-го (ранитидин) или 3-го поколения (фамотидин), или ингибиторам протонной помпы (омепразол). В случаях выявления резистентности рекомендуется назначать антисекреторный препарат из другой группы, так как увеличение дозы в этих случаях, как правило, безрезультатно.

Наличие больных, у которых назначение наиболее сильных блокаторов желудочной секреции не приводит к желаемому результату, подтверждает постулат об отсутствии в медицинской практике препарата, обладающего абсолютной эффективностью. Исследование желудочной секреции с помощью суточной рН-метрии продолжает оставаться наиболее информативным методом оценки действия антисекреторных препаратов. Наиболее рациональной для проведения динамического наблюдения в процессе лечения кислотозависимых заболеваний является схема, при которой суточная рН-метрия проводится в 1-й и на 5-7 дни терапии (Е.Л. Никонов, 2004)

Рассматривая причины и способы преодоления резистентности к ИПП, следует представлять основные задачи, стоящие перед гастроэнтерологом при лечении ГЭРБ:

- купирование симптомов;

- улучшение качества жизни больного;

- лечение рефлюкс-эзофагита;

- профилактика или устранение осложнений.

Следовательно, неэффективность того или иного метода лечения определяется невозможностью выполнения одной или нескольких перечисленных задач.

Переходя к причинам возникновения резистентности к ИПП, необходимо уточнить, о каких дозах и сроках применения препаратов идет речь. Оптимальная схема применения ИПП предусматривает их назначение дважды в сутки. Для наиболее хорошо исследованных препаратов, используемых для лечения ГЭРБ - омепразола и ланзопразола, разовая доза составляет соответственно 20 и 30 мг/сут, то есть 1 таблетка (стандартная доза). Результаты всех исследований свидетельствуют о том, что 8-недельный курс существенно более эффективен для лечения рефлюкс-эзофагита по сравнению с 4-недельным.

Указанная стандартная терапия оказывается неэффективной у 5-10% пациентов. С учетом широкого распространения ГЭРБ к этой частоте следует относиться серьезно.

Ответ на применение ИПП отличается значительной вариабельностью и зависит от влияния ряда факторов. Среди них наибольшее значение имеют следующие:

- различная системная биодоступность;

- подавление только активно секретирующих протонных помп;

- наличие H. pylori-ассоциированного гастрита;

- различная интенсивность микросомального окисления в печени;

- гиперсекреторный статус;

- “омепразоловая резистентность”;

- дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР).

Различия в биодоступности препаратов продемонстрованы в табл. 5 на примере омепразола и ланзопразола.

Приведенные в табл. 5 особенности фармакокинетики представителей группы ИПП следует учитывать при анализе причин неэффективности терапии, меняя режим приема или заменяя один препарат другим.

Таблица 5 Различия биодоступности омепразола и ланзопразола

Гиперсекреторный статус в классическом варианте обусловлен синдромом Золлингера-Эллисона. О возможном наличии гастринпродуцирующей опухоли, безусловно, необходимо помнить, хотя эта ситуация достаточно редкая.

Значительно чаще наблюдается ночной кислотный рефлюкс, который представляет большую опасность возможного развития ГЭРБ вследствие снижения пищеводного клиренса и уменьшения нейтрализации кислоты слюной во время сна. Данный синдром диагностируется на основании результатов суточной желудочной рН-метрии. Несмотря на прием стандартной дозы ИПП, при ночном рефлюксе рН опускается ниже 4 на протяжении более часа в течение ночи. При этом в слизистой оболочке желудка выявляется повышенная концентрация гистамина, который, очевидно, приводит к дополнительной активации функции протонных насосов.

Наиболее широкое использование из ИПП именно омепразола определило появление в современной гастроэнтерологии термина “омепразоловая резистентность”. Под резистентностью к омепразолу понимают случаи, когда рН в теле желудка ниже 4 на протяжении более 12 ч при суточном рН-мониторировании на фоне двукратного приема стандартной дозы препарата.

Необходимо отметить, что резистентность к какому-либо представителю ИПП - очень редкое явление, и предположение о ее наличии должно подтверждаться исключением других, более распространенных причин неэффективности. Выделяют резистентность абсолютную и относительную. Об абсолютной резистентности можно говорить, когда варьирование ни дозированием, ни режимом приема препарата не приводит к достижению антисекреторного эффекта.

Причины развития омепразоловой резистентности до настоящего времени не известны. Предполагается аномальное строение у отдельных лиц протонного насоса, не позволяющее связывать молекулы омепразола (Hattlebak, 1999).

Особое внимание хотелось бы уделить значимости такого фактора, как ДГЭР. Нередко для определения заброса дуоденально-жедудочного содержимого в пищевод используется термин “щелочной рефлюкс”, что нельзя признать корректным. Естественно предположить, что у больных с сохраненной секрецией соляной кислоты щелочной дуоденальный сок будет смешиваться с кислотой. Это приведет к его нейтрализации. В то же время термин “желчный рефлюкс” практически полноправно может использоваться в качестве синонима ДГЭР. “Чистый” желчный рефлюкс наблюдается при полном отсутствии желудочной секреции, в классическом варианте - после тотальной гастрэктомии (впервые это описано Helsingen в 1959 г.).

В качестве химических веществ, повреждающих слизистую оболочку пищевода при ДГЭР, могут быть нормальные компоненты дуоденального содержимого: лизолецитин, образующийся вследствие гидролиза лецитина фосфолипазой А, желчные кислоты, а также панкреатический фермент трипсин. Воздействие перечисленных веществ может приводить к развитию эзофагита, пищевода Баррета и даже аденокарциномы пищевода, что имеет экспериментальное и клиническое подтверждение.

Для диагностики ДГЭР мало подходят такие распространенные методы, как эзофагоскопия и пищеводная рН-метрия. Первая только фиксирует наличие желчи в пищеводе, не давая информации о времени ее экспозиции, а вторая нередко дает ложноотрицательные результаты вследствие взаимно нейтрализующего действия желчи и соляной кислоты.

Диагностическим методом выбора служит недавно предложенный метод суточного пищеводного мониторирования билирубина с помощью волоконно-оптического спектрофотометра “Bilitec 2000”. Патологическим желчным рефлюксом считается присутствие билирубина в пищеводе на протяжении не менее 0,14% от общего времени регистрации (Vaezi, Richter, 1999).

Другие причины неэффективности ИПП при ГЭРБ включают:

- действие ятрогенных отягчающих факторов;

- неправильную трактовку симптоматики - сохранение симптомов, не имеющих отношения к рефлюксу;

- наличие клиники или эндоскопической картины, обусловленной развитием метаплазии или раннего рака пищевода;

- формирование пептической стриктуры;

- выраженные нарушения моторики пищевода.

При рассмотрении влияния ятрогенных факторов необходимо помнить, что лекарственные препараты могут стать причиной снижения тонуса нижнего пищеводного сфинктера (теофиллин, нитраты, блокаторы кальциевых каналов) и непосредственно повреждать слизистую оболочку пищевода (нестероидные противовоспалительные средства, хинидин, доксициклин).

Диагностическая программа у больных с резистентностью к ИПП предусматривает следующие исследования:

- эзофагогастродуоденоскопию;

- 24-часовую внутрипищеводную и внутрижелудочную рН-метрию (без антисекреторных препаратов и на фоне приема стандартной дозы ИПП);

- эзофаготонокимографию;

- при клиническом предположении о ДГЭР - суточное мониторирование пищеводного билирубина.

Если исключены основные причины неэффективности ИПП, в первую очередь требующие радикальной смены курса лечения, такие, как рак пищевода или пептическая стриктура, следует провести ревизию режима применения препаратов, а при необходимости - его коррекцию.

Обязательно назначение препарата - двукратно в течение суток с интервалом 12 ч, то есть перед завтраком и ужином. При соблюдении всех указанных условий требуется наблюдение больного в течение 8-12 нед.

Как уже отмечалось, важнейшим звеном диагностической программы у рассматриваемой категории больных является суточная рН-метрия. Соответственно подходы к оптимизации терапии во многом зависят от ее результатов.

Если, несмотря на прием адекватной дозы ИПП, рН остается низким на протяжении суток, первым шагом должно быть увеличение дозы препарата. В том случае, когда желаемый эффект достигнут, можно сделать вывод о наличии у больного (при использовании омепразола) относительной “омепразоловой резистентности”. Если же повышение дозы не ведет к успеху, то имеются основания думать об абсолютной резистентности, служащей показанием к смене препарата.

Хотелось бы еще раз напомнить, что речь идет о полностью обследованном больном при исключении других причин неэффективности лечения.

При ночном выбросе кислоты общепринятой является точка зрения о целесообразности добавления к терапии ночной дозы Н2-блокатора (ранитидин - 150-300 мг). Это, вероятно, единственная ситуация, когда совместное применение ИПП и Н2-блокаторов имеет смысл.