Материал: Идиопатический легочный фиброз
Oldham et al. BMC Pulmonary Medicine (2018) 18: 30
Возможные механизмы действия нинтеданиба
• Внутриклеточный ингибитор тирозин |
|
Нинтеданиб |
|
|
киназ |
|
|
||
|
|
|
|
|
• Мишень – рецепторы FGF, PDGF, VEGF |
|
|
|
|
• Конкурентно связывается с АТФ- |
VEGF |
PDGF |
FGF |
SHP-1 |
|
||||
участками рецепторов и блокирует внутриклеточные сигнальные пути
•Антиангиогенная, противоопухолевая активность
Антифибротические
эффекты
Hilberg F, et al. Cancer Res. 2008;68(12):4774-4782. Tai WT, et al. J Hepatol. 2014;61(1):89-97.
Возможные механизмы действия пирфенидона
•Антифибротические эффекты
•Молекулярная мишень не известна
• Активен в нескольких моделях |
Пирфенидон |
|
|
фиброза у животных (легких, |
|
|
|
печени, почек) |
|
|
|
TNF-α |
TGF-β |
MMPs |
ROIs |
коллагеназы |
|||
коллаген
Hilberg O, et al. Clin Respir J. 2012; 6: 131-143.
INPULSIS: ежегодная скорость снижения FVC
Ежегодное снижение (SE) FVC с поправкой (мл/год)
109.9 мл/год
(95% ДИ: 75.9, 144.0) p<0.0001
FVC |
|
|
|
|
|
|
Нинтеданиб 150 мг 2 р/с |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
Плацебо |
|
|
Среднее (SE) изменение от исходного уровня |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
2 |
4 |
6 |
12 |
24 |
36 |
52 |
|
|
|
|
|
|
Week |
|
|
|
No. of patients
Нинтеданиб 150 мг 2 р/с (n=638) 
Плацебо (n=423)
Nintedanib |
626 |
616 |
613 |
604 |
587 |
569 |
519 |
|
|||||||
Placebo |
417 |
408 |
407 |
403 |
395 |
383 |
345 |
|
Richeldi L, et al. NEJM 2014; 370: 2071-82
ASCEND:SupportiveсреднееAnalysisабсолютноеof Primary Endpoint:изменение ФЖЕЛ (мл)
Mean Change in FVC Volume (mL)*
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
-100 |
|
Пирфенидон (n = 278) |
|
|
|
|
|
) |
|
|
|
|
|
|
|
|
(мл |
|
|
|
|
|
|
|
|
ФЖЕЛ |
-200 |
|
|
|
|
|
Относительная |
Rank |
|
|
|
|
неделя |
мл |
разница |
ANCOVA |
|
Изменение |
|
|
|
|
|
|
% |
P-value |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-300 |
|
|
|
13 |
59.6 |
62.5 |
< 0.0001 |
|
|
|
|
|
||||
|
|
Абсолютная разница = 193 mL |
Плацебо (n = 277) |
|
|
|
||
|
-400 |
Относительная разница= 45.1% |
|
26 |
111.0 |
54.9 |
< 0.0001 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
39 |
116.7 |
43.9 |
< 0.0001 |
|
-500 |
|
|
|
52 |
192.8 |
45.1 |
< 0.0001 |
|
0 |
13 |
26 |
39 |
||||
|
52 |
|
|
|
||||
|
|
|
Неделя |
|
|
|
|
|
King et al. N Engl J Med 2014; 370: 2083-92