Материал: file000247

стресса (Marro P.J., 2002), имеющие значение в формировании перивентрикулярных поражений головного мозга у недоношенных.

1. Недостаток O2.

Дефицит O2 как акцептора электронов в тканях ведет к нарушению транспорта электронов в цикле лимонной кислоты, восполнению энергии путем увеличения мозгового кровотока и анаэробного метаболизма. Для поддержания оптимального уровня энергии (АТФ) происходит расход фосфокреатинина, что вызывает недостаток АТФазных механизмов, нарушение Na+ – K+ – насоса, деполяризацию пресинаптических мембран, выброс возбуждающих аминокислот (глютамата, аспартата, цитруллина) из пресинаптического нейрона.

2. Глютаматово-кальциевый каскад.

Повышение постсинаптической концентрации глютамата активирует N- метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторы, что приводит к дальнейшему увеличению внутриклеточного Са2+. Не NMDA-глютаматовые рецепторы ( -амино-3- гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты – АМРА и каинатные) участвуют в гомеостазе клетки и Са2+- регуляции. Нарушения в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме может привести к дальнейшему накоплению внутриклеточного Са2+. Повышение концентрации внутриклеточного Са2+ способствует образованию свободных радикалов, что в свою очередь вызывает перикисное окисление липидов клеточной и внутриклеточной мембран. Наряду с этим накопление внутриклеточного Са2+ закономерно сопровождается повышением концентрации внутриядерного Са2+. Избыток внутриядерного Са2+ является фактором активации протоапоптотических генов, что способствует развитию генетически программированной гибели клетки апоптоза. Повышение концентрации внутриядерного Са2+, помимо этого, приводит к активации эндонуклеаз и фрагментации ДНК.

3. Роль свободных радикалов.

Гипоксия-ишемия вызывает неадекватное насыщение митохондриальной цитохром-оксидазы, нарушение транспорта электронов в митохондриях, что ведет к повышению концентрации супероксид-аниона и поступлению свободных радикалов из митохондрий в цитоплазму. Повышение концентрации внутриклеточного Са2+ (см.п.2) активирует NO-синзу, циклооксигеназу и липоксигеназу, что способствует образованию свободных радикалов. Наряду с этим, накопление внутриклеточного Са2+ повышает активность протеаз, что посредством ксантиндегидрогеназы приводит к образованию окиси ксантина и свободных радикалов. Свободное Fe2+ катализирует образование свободных радикалов и окислов Fe. Избыток свободных радикалов способствует дополнительному высвобождению возбуждающих аминокислот и активация NMDAрецепторов (порочный круг!), а также воздействию на ненасыщенные жирные кислоты и холестерин путем перекисного окисления липидов.

4. Факторы воспаления.

Действие гипоксии и ишемии на микроглию способствует синтезу цитоки-

нов, интерлейкина-1- (IL-1- ), tumor necrosis factor- (TNF- ). Активность IL- 1- приводит к продукции специфических протеаз и развитию апоптоза. Избы-

10

точное образование ТNFимеет, во-первых, прямой токсический эффект, а вовторых, путем активации эндотелиально-лейкоцитарной адгезии молекул возникает микроваскулярное повреждение и васкулярная инфильтрация с высвобождением цитотоксических факторов, активных форм O2 и цитокинов.

Следующие за этим реперфузия и реоксигенация повышает активность фосфолипазы A2 и через метаболизм арахидоновой кислоты и PAF (plateletactivating factor) вновь вызывают активацию эндотелиально-лейкоцитарной адгезии молекул (порочный круг!) Получены данные о достоверной связи возникновения внутрижелудочковых кровоизлияний с повышенным уровнем ин- терлейкина-6 в сыворотке у глубоконедоношенных детей. В работе показана роль воспалительных процессов в патогенезе внутрижелудочковых кровоизлияний у экстремально недоношенных детей. Показано, что в группе детей с гестационным возрастом менее 28 недель частота периинтравентрикулярных кровоизлияний (ПИВК) III и IV степеней была достоверно выше при содержании интерлейкина-6 в сыворотке более 100 пг/мл в первые 12 часов жизни (Heep A. и соавт., 2003). Более того в исследованиях Harding D.R. и соавт. (2004) доказана роль генетически детерминированной гиперпродукции воспалительных цитокинов (в частности, интерлейкина-6), обусловленного «-174 СС» генотипом. Наличие СС генотипа ассоциировано с большей частотой геморрагических повреждений мозга (19% случаев среди недоношенных детей менее 32 недель гестации при наличии гена CC в отличие от 6% с нормальным генотипом, кистозная лейкомаляция развилась у генетическидетерминированной группы с частотой 26% (в контрольной группе – 7%); ДЦП сформировался в основной группе в 31% случаев (в контрольной – 13%)

5. Роль оксида азота.

NOS (NO-cинтетаза) содержится в эндотелиальных клетках, астроцитах, нейронах.

Существуют 3 изоформы NOS: nNOS (нейронная NOS) регулирует синаптогенез и ремоделирование и зависит от Ca2+; еNOS (эндотелиальная NOS) регулирует сосудистый тонус, особенно, вазодилятацию и зависит от Ca2+; iNOS (индуцируемая NOS) присутствует в макрофагах и астроцитах, индуцируется цитокинами, независима от Ca2+. NOS продуцирует свободный радикал NO•.

Активация NMDA-рецепторов (см.п.2) вызывает продукцию nNOS, что способствует образованию NO•, повреждению нейронной ДНК, а ее воздействие с супероксидом через пероксинитрит вызывает продукцию гидроксильных свободных радикалов. eNOS оказывает нейронопротективный эффект увеличивая вазодилятацию и перфузию мозга после гипоксии-ишемии (??? – крайне спорный механизм). Наконец, цитокины посредством iNOS повышают концентрацию NO•, вызывая замедленный отсроченный эффект.

6. Апоптоз.

Как показано в п.2 гипоксия – ишемия через ряд звеньев патогенеза способствует накоплению внутриклеточного Ca2+, активации эндонуклеаз, повреждению экспрессии генов и развитию апоптоза. На мембране митохондрии цитохром С посредством каспаз-9-мономера вызывает мономеризацию каспазных проэнзимов, что приводит к активации цистеинил-аспартат протеаза (каспазы)

11

иразвитию апопотоза. Основными генами-промоутерами апоптоза являются Bax и Bad, которые путем димеризации с каспазой вызыват апоптоз. Гены Bcl2

иBcl-xl димеризируясь c Bax препятствуют апоптозу.

2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Эпидемиологические сведения о распространенности внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) или периинтравентрикулярных кровоизлияний (ПИВК) в значительной степени зависят от характера организации акушерскогинекологической помощи в конкретном регионе и оснащенности медицинских учреждений, в частности современными диагностическими методами визуализации. Естественно, что в 1970-е годы, когда ультразвуковое исследование мозга было доступно неповсеместно, ультразвуковые критерии диагностики внутрижелудочковых кровоизлияний только разрабатывались, а более точные методы нейровизуализации (аксиальная компьютерная томография, магнитнорезонансная томография) были недоступны, представления о частоте выявления интра- и перивентрикулярных кровоизлияний основывалось на результатах аутопсии.

Тем не менее, сопоставление распространенности ПИВК в различных регионах и центрах в 1970–1990-е годы были проанализированы J.J.Volpe (2001).

Таблица 4

Приблизительные данные о распространенности ПИВК у недоношенных детей

(J.J.Volpe, 2001)

Как показано R.D.Stheth (1998), выявляемость ПИВК обратно пропорциональна массе тела при рождении ребенка. Так при колебаниях массы тела при рождении от 1551 до 2250 г ПИВК диагностировано у 15 из 1083 недоношен-

ных детей (1.4%); от 1251 до 1500 г – у 22 из 303 (7.3%); от 1001 до 1250 г – у 45 из 285 (15.8%); от 751 до 1000 г – у 51 из 171 (29.8%); у недоношенных с массой тела при рождении менее 750 г – 34 из 108 (31.5%).

По данным Tommiska V. и соавт. (2001) частота ПИВК у новорожденных детей со сроком гестации 22 23 недели составила 59%, 24 25 недель – 33%, 26 27 недель – 30%, 28 29 недель – 16%, 30 недель – 4%. Cреди 4438 детей с ОНМТ частота ПИВК составила 30%, в 11% случаев были диагностированы ПИВК III и IV степени. В группе младенцев с массой тела при рождении 501 750 г ПИВК тяжелой степени выявлены в 26% случаев; у детей с массой тела

1251 1500г в 3% случаев (Lemons J.A. и соавт., 2001).

12

По собственным данным, частота ПИВК у детей с ОНМТ и со сроком гестации менее 32 недель составляет 30 51% (данные специализированного стационара Детской городской больницы №17 Св Николая Чудотворца СанктПетербурга (табл. 5).

Таблица 5

Структура гипоксически-ишемических и гипоксически-геморрагических поражений головного мозга в группе детей с массой тела при рождении менее 1500 г и сроком гестации 24–32 недели за 2003–2007 годы

У выживших недоношенных с массой тела при рождении до 1500 г и имевших ПИВК дети с СЭК составляют 40%, ПИВК II cт. – 30%, ПИВК III cт. – 20%, ПИВК IV ст. – 10%. (Perlman J.M., 1986; Shankaram S., 1991). Прогностически неблагоприятное значение имеют ПИВК III и IV степеней, хотя известно, что даже кровоизлияние I степени (субэпендимальное) может вызвать нарушение нервно-психического развития за счет разрушения клетокпредшественников (прогениторов) корковых нейронов, источником которых является герминальный матрикс (Volpe J.J., 2001). Частота ПИВК III и IV степеней у детей со сроком гестации менее 32 недель в нашем исследовании составила 24,7% и в 65,2% случаев обусловила неблагоприятный исход.

Несмотря на снижение распространенности ПИВК, что безусловно связано с улучшением их профилактики в последние десятилетия, изучение данной проблемы не теряет своей актуальности в связи с зависимостью возникновения ПИВК со сроками гестации и массой тела при рождении с одной стороны и возможностью выхаживания детей с экстремально низкой массой тела, с другой стороны. Кроме того, характер краткосрочных и отдаленных последствий ПИВК, описанных далее, придает врачам лишь небольшую долю оптимизма.

3. ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Основным источником ПИВК служит герминальный матрикс. Герминальный матрикс, проходящий обратное развития с 24 до 28 недель гестации, как правило исчезает к периоду доношенности. Если ширина герминального матрикса на 23–24 неделях гестации составляет в среднем 2.5 мм, то к 32 неделям – 1.4 мм (Szymonowicz W. и соавт., 1984). На сроках 28 – 32 недель гестации герминальный матрикс наиболее заметен в области таламостриарного желобка на уровне головки полосатого тела немного кзади от отверстия Monro, что и обусловливает наиболее частую локализацию ПИВК.

13

Временнáя последовательность и встречаемость патоморфологических изменений при ПИВК следующая: деструкция герминального матрикса, перивентрикулярный геморрагический инфаркт, постгеморрагическая гидроцефалия

(J.J. Volpe, 2001).

1.Деструкция герминального матрикса гематомой имеет большое значение для дальнейшего нарушения развития мозга, так в результате геморрагического процесса, приводящего к замещению вещества мозга кистой, стенки которой содержат накапливающие гемосидерин макрофаги и реактивные астроциты, гибнут предшественники глиальных клеток (Rorke L.B., 1982).

2.Перивентрикулярный геморрагический инфаркт, то есть геморрагический некроз перивентрикулярного белого вещества дорзальнее и латеральнее боковых желудочков, встречается приблизительно в 15% случаев внутрижелудочковых кровоизлияний. Частота поражения вещества мозга возрастает со снижением массы тела при рождении и уже у недоношенных детей с внутрижелудочковым кровоизлиянием и массой менее 750 г встречается перивентрикулярный геморрагический инфаркт. В большинстве случаев эти поражения унилатеральны либо билатеральны, но асимметричны. У половины детей некроз приобретает экстенсивный характер, вовлекая лобные и теменно-затылочные области. Важно отметить, что эти изменения не являются простым пропитыванием кровью из герминального матрикса и боковых желудочков белого мозгового веще-

ства (Mc Menamin J.B. и соавт., 1984; Golden J.A. и соавт., 1997)

Микроскопическая картина данного поражения характерна для геморрагического инфаркта: периваскулярные геморрагии вдоль медуллярных вен перивентрикулярного белого вещества, геморрагические изменения локализуются у желудочкового треугольника, сливаясь с зоной терминальной вены в субэпендимальноной области (Gould S.J., и соавт., 1987; Takashima S. и со-

авт., 1986).

В связи со схожестью морфологической картины перивентрикулярного геморрагического инфаркта и перивентрикулярной лейкомаляции ниже приведена дифференциальная диагностическая таблица 6 для этих состояний.

3.Гидроцефалия как увеличение в объеме ликворных пространств с увеличением в них содержания церебро-спинальной жидкости обусловлена образованием кровяного сгустка и зависит от его объема. Острая гидроцефалия развивается в течение нескольких дней после ПИВК в результате блокады арахноидальных ворсин (которые на поздних этапах онтогенеза формируют арахноидальные грануляции), а также обструкции отверстий Монро сгустками крови. Возможно важную роль в этом процессе играет низкий уровень плазминогена, характерный для этих детей.

Подостро-хроническая гидроцефалия обусловлена облитерирующими про-

цессами в задней черепной ямке, приводящими к окклюзии отверстий Lűschka

иMagendie или стенозу сильвиева водопровода кровяными сгустками, поврежденной эпендимой и глиозом (Pape K.E. и соавт., 1989; Hansen A. и соавт.,

1997).

Наряду с этим, J.J.Volpe (2001) выделяет два типа поражения мозгового вещества, которые часто ассоциированы с ПИВК.

14