ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ.ВОЗМОЖНЫ СОНЛИВОСТЬ,ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ,МЫШЕЧНАЯ СЛАБОСТЬ.РЕДКО—АТАКСИЯ.ОЧЕНЬ РЕДКО-ПАРАДОКСАЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ:ВОЗБУЖДЕНИЕ,ЧУВСТВО,ТРЕВОГИ.НАРУШЕНИЯ СНА,ГАЛЛЮЦИНАЦИИ. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ.ТЯЖЕЛАЯ МИАСТЕНИЯ.ПОВЫШЕННАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К БЕНЗОДИАЗЕПИНАМ.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.ДОЗУ СЛЕДУЕТ УМЕНЬШАТЬ ПОСТЕПЕННО.ПРИ ВНЕЗАПНОЙ ОТМЕНЕ ДИАЗЕПАМА ПОСЛЕ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ВОЗМОЖНЫ БЕСПОКОЙСТВО,ВОЗБУЖДЕНИЕ,ТРЕМОР,СУДОРОГИ.
5.КОМБИНАЦИЯ ВАНКОМИЦИНА С ГЕНТАМИЦИНОМ НЕФРОТОКСИЧНА.
Билет 3
1.Большинство лекарственных веществ действует на специфические рецепторы.Эти рецепторы представлены функционально активными белковыми молекулами;взаимодействие с ними дает начало биохимическим реакциям,которые ведут к возникновению фармакологических эффектов. Различают специфические рецепторы,связанные с клеточными мембранами(мембранные рецепторы),и внутриклеточные рецепторы.
А.Свойства и виды рецепторов.Взаимодействие рецепторов с ферментами и ионными каналами. Рецепторы представляют собой функционально активные макромолекулы.При взаимодействии веществ(лигандов)с рецепторами возникает цепь биохимических реакций которая приводит к определенному фармакологическому эффекту.Рецепторы являются мишенями для эндогенных лигандов(нейромедиаторов,гормонов),но могут взаимодействовать и с экзогенными биологически активными веществами.Рецепторы взаимодействуют только с определенными веществами(веществами,имеющими определенную химическую структуру),т.е. обладают свойством избирательности,поэтому их называют специфическими рецепторами.
Известны 4 вида рецепторов,первые три из которых являются мембранными рецепторами: 1)Рецепторы,непосредственно сопряженные с ферментами.Поскольку внутриклеточный домен этих рецепторов проявляет ферментативную активность,их называют также рецепторы-ферменты, или каталитические рецепторы.Большинство рецепторов этой группы обладает тирозинкиназной активностью.При связывании рецептора с веществом происходит активация тирозинкиназы,которая фосфорилирует внутриклеточные белки(по остаткам тирозина)и таким образом изменяет их активность.К этим рецепторам относятся рецепторы для инсулина,некоторых факторов роста и цитокинов.
2)Рецепторы,непосредственно сопряженные с ионными каналами,состоят из нескольких субъединиц,которые пронизывают мембрану и формируют(окружают)ионный канал.При связывании вещества с внеклеточным доменом рецептора ионные каналы открываются,в результате чего изменяется проницаемость клеточных мембран для различных ионов.К таким рецепторам относятся Н-холинорецепторы,ГАМК-рецепторы,глициновые рецепторы,глутаматные рецепторы.
3)Рецепторы,взаимодействующие с G-белками.Эти рецепторы взаимодействуют с ферментами и ионными каналами клеток через белки-посредники,так называемые G-белки—ГТФ-связывающие белки.При действии вещества на
рецептор а-субъединица G-белка связывается с ГТФ.При этом комплекс G-белок—ГТФ вступает во взаимодействие с ферментами или ионными каналами.Как правило,один рецептор сопряжен с несколькими G-белками,а каждый G-белок может одновременно взаимодействовать с несколькими молекулами ферментов или несколькими ионными каналами.Результатом такого взаимодействия является
усиление(амплификация)эффекта.
4)Рецепторы,регулирующие транскрипцию ДНК,являются внутриклеточными рецепторами.Лигандами внутриклеточных рецепторов являются липофильные вещества:стероидные гормоны,витамины А и D.В результате взаимодействия веществ с внутриклеточными рецепторами изменяется синтез функционально активных белков. Б.Связывание вещества с рецептором.Понятие об аффинитете Для того чтобы вещество подействовало на рецептор,оно должно связаться с рецептором.В
результате образуется комплекс«вещество—рецептор».Образование комплекса «веществорецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей. Существует несколько видов таких связей.
Ковалентные связи—самый прочный вид межмолекулярных связей.Они образуются между двумя атомами за счет общей пары электронов.Ковалентные связи чаще всего обеспечивают необратимое
связывание веществ,однако они не характерны для взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами.
Ионные связи-менее прочные,возникают между группировками,несущими разноименные заряды(электростатическое взаимодействие).
Ион-дипольные и диполь-дипольные связи.В электронейтральных молекулах лекарственных веществ,попадающих в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окружении ионов,происходит образование индуцированных диполей.характерны для взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами.
Водородные связи играют весьма существенную роль во взаимодействии лекарственных веществ с рецепторами.Атом водорода способен связывать атомы кислорода,азота,серы,галогенов.Это достаточно слабые связи Гидрофобные связи образуются при взаимодействии неполярных молекул в водной среде.
Для характеристики связывания вещества с рецептором используется термин аффинитет. Аффинитет-способность вещества связываться с рецептором,в результате чего происходит образование комплекса«вещество-рецептор».Количественной мерой аффинитета(прочности связывания вещества с рецептором)является константа диссоциации(Kd).
Константа диссоциации равна концентрации вещества,при которой половина рецепторов в данной системе связана с веществом.Выражается в молях/л(М).Между аффинитетом и константой диссоциации существуе
Вопрос2. Классификация ПАС.
А.Средства используемые при тахиаритмиях I.Стабилизаторы мембран (блокаторы быстрых Na каналов) а)удлиняющие ЭРП:хинидин,прокаинамид,дизопирамид;
b)укорачивающие ЭРП: лидокаин,мексилетин,токаинид,фенитоин(дифенин); с) мало влияющие на ЭРП:флекаинид,пропафенон,этацизин.
II.b-Адреноблокаторы:пропранолол,окспренолол,пиндолол,атенолол,метопролол,эсмолол. III.Удлиняющие фазу реполяризации и потенциал действия(бл.К-каналов):амиодарон,бретилия тозилат(орнид).
IV.Блокаторы Ca++каналов:верапамил,дилтиазем.
+стимуляторы пуриновых рецепторов–аденозин,натрия аденозинтрифосфат,сердечные гликозиды,препараты калия и магния.
Б. Средства, используемые при брадиаритмиях а)М-холиноблокаторы(атропин) б)адреномиметики(изопреналин).
Антиаритмические средства-лекарственные средства,применяемые при нарушениях ритма сокращений сердца.
Ритм сокращений сердца в норме определяется основным водителем ритма-синусным (синоатриальным) узлом,Р-клетки которого обладают автоматизмом и способны спонтанно генерировать импульсы.
Импульсы,генерируемые в синоатриальном узле по проводящей системе сердца достигают клеток рабочего миокарда и вызывают их сокращение.
Причиной возникновения аритмий могут быть нарушения метаболических процессов в сердце,его кровоснабжения,изменения нейроэндокринной регуляции и гуморальных влияний вследствие различных заболеваний(пороки сердца,инфаркт миокарда,тромбоэмболия легочной артерии,тиреотоксикоз).Некоторые лекарственные средства,в том числе и антиаритмические средства,могут вызывать аритмии(оказывают аритмогенное действие).Возможны следующие формы нарушения ритма сердца:
—экстрасистолия-появление добавочных(внеочередных)сокращений миокарда предсердий или желудочков;
—тахиаритмии;
—брадиаритмии и блокады сердца. Выделяют следующие формы тахиаритмии.
Синусовая тахикардия:ритм правильный,частый,ЧСС в пределах 100-120 ударов в минуту.Возникает как реакция на различные стрессовые факторы(волнение,страх,физическая нагрузка);патологические состояния(лихорадка,гипотония,тиреотоксикоз).
Пароксизмальная тахикардия—внезапное увеличение ЧСС более 130 ударов в минуту.Пароксизмальная тахикардия может быть наджелудочковой(суправентрикулярной)и желудочковой(вентрикулярной).
Мерцательная аритмия—беспорядочные несинхронные сокращения отдельных пучков мышечных волокон сердца с частотой 450—600 в минуту.Эффективные сокращения отсутствуют.Мерцательные аритмии могут быть предсердными и желудочковыми.Отдел сердца,в котором возникает мерцательная аритмия,практически не функционирует.Мерцание(фибрилляция)желудочков равносильна остановке сердца. Брадиаритмии Синусовая брадикардия—снижение частоты сердечных сокращений менее 60 ударов в
минуту.Причиной могут быть микседема,применение больших доз сердечных гликозидов. Блокады сердца—частичное или полное нарушение проведения возбуждения по проводящей системе сердца.Наиболее часто встречается АВ(предсердно-желудочковый)блок.
Все формы нарушения ритма сердца в основном связаны с изменением автоматизма и/или проводимости кардиомиоцитов,как в проводящей системе сердца,так и в рабочем (сократительном) миокарде.
По применению антиаритмические средства можно разделить на: средства,применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии; средства,применяемые при брадиаритмиях и блокадах сердца.
Потенциалы действия, генерируемые волокнами Пуркинье, состоят из следующих фаз:
Фаза 0(«нулевая» фаза)—фаза быстрой деполяризации клеточной мембраны,вызванной входящим током ионов натрия через«быстрые»натриевые каналы.Скорость«нулевой»фазы определяет проводимость кардиомиоцитов.Чем короче фаза 0,тем выше скорость распространения импульса по волокнам Пуркинье.
Фаза 1-фаза ранней реполяризации обусловлена выходом ионов К+ из клетки по электрохимическому градиенту через открытые калиевые каналы.
Фаза 2—фаза плато,связана с медленным входом ионов кальция в клетку,что в определенный период замедляет процесс реполяризации.Эта фаза завершается закрытием кальциевых каналов. Фаза 3-фаза поздней реполяризации,вызванной выходом ионов К+ из клетки.Во время этой фазы потенциал клеточной мембраны достигает исходного уровня-потенциала покоя(90мВ-в волокнах Пуркинье).
Хинидин практически не оказывает прямого влияния на синоатриальный узел,но он угнетает передачу возбуждения с блуждающего нерва на сердце(антихолинергическое действие и таким образом может вызвать повышение автоматизма синоатриального узла и умеренную тахикардию.В терапевтических дозах хинидин лишь умеренно снижает скорость проведения возбуждения по АВ узлу.Хинидин снижает сократимость миокарда и расширяет периферические сосуды (блокирует альфа-адренорецепторы),вследствие чего вызывает умеренное снижение АД
Препараты класса IB в сравнении с препаратами класса IA в меньшей степени уменьшают проводимость;они уменьшают длительность ПД,вследствие чего укорачивается ЭРП.
Класс 1С Пропафенон (Ритмонорм), флекаинид, морацизина гидрохлорид (Этмозин), этацизин.
Препараты этого класса уменьшают скорость деполяризации в фазу 0 и фазу 4 за счет торможения транспорта ионов натрия,мало влияют на продолжительность потенциала действия и эффективный рефрактерный период.
Так как эти препараты обладают выраженными аритмогенными свойствами(аритмии возникают у 10-15% больных),они используются в основном при нарушениях ритма,рефрактерных к действию других антиаритмических средств.
Класс II - бета-адреноблокаторы
Для лечения аритмий используют как неизбирательные бета1, бета2адреноблокаторы(пропранолол,надолол),так и кардиоселективные бета1-адреноблокаторы (метопролол, атенолол. бета-Адреноблокаторы устраняют влияние симпатической иннервации и циркулирующего в крови адреналина на сердце,вследствие чего уменьшают:
-автоматизм синоатриального узла и частоту сердечных сокращений; -автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла;
-автоматизм и проводимость волокон Пуркинье. бета-Адреноблокаторы применяют при Класс III - средства, замедляющие реполяризацию (блокаторы калиевых каналов) Амиодарон (Кардиодарон, Кордарон), бретилия тозилат (Орнид),соталол(Лоритмик, Дароб, Соталекс).
Амиодарон является аналогом тиреоидных гормонов(действует на рецепторы для тиреоидных гормонов),содержит в своей структуре йод.Амиодарон — препарат смешанного типа действия:блокирует калиевые,а также натриевые и кальциевые каналы, кроме того, обладает неконкурентной бета-адреноблокирующей активностью. Блокируя калиевые каналы,амиодарон снижает скорость реполяризации мембран кардиомиоцитов как в проводящей системе сердца, так и в рабочем миокарде, вследствие чего удлиняет потенциал действия и эффективный рефрактерный период предсердий,атриовентрикулярного узла и желу-дочков.
Класс IV - блокаторы кальциевых каналов
Верапамил (Изоптин, Финоптин), дилтиазем (Дилзем, Кардил).
Эти препараты обладают антиаритмическим действием благодаря их способности блокировать потенциалозависимые кальциевые каналы L-типа.Каналы этого типа находятся в мембранах кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов,поэтому блокаторы кальциевых каналов L- типа действуют на сердце и артериальные сосуды. Блокаторы кальциевых каналов L-типа различаются между собой по преимущественному действия на сердце и кровеносные сосуды:
—фенилалкиламины (верапамил, галлопамил, тиапамил) в большей степени блокируют кальциевые каналы кардиомиоцитов;
—дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, исрадипин, лацидипин и др.) в основном блокируют кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов;
—бензотиазепины(дилтиазем) в равной степени действуют и на сердце и на сосуды.
Верапамил и дилтиазем главным образом уменьшают автоматизм синоатриального узла(снижают частоту сердечных сокращений)и автоматизм и проводимость АВ узлу и лишь незначительно влияют на автоматизм волокон Пуркинье.
Блокаторы кальциевых каналов применяют только при наджелудочковых аритмиях и экстрасистолии.
Сердечные гликозиды (главным образом дигоксин) применяются как антиаритмические средства благодаря их способности уменьшать скорость проведения возбуждения по атриовентрикулярному узлу. В результате не все им-пульсы поступают от предсердий к желудочкам и таким образом сердечные гликозиды снижают (нормализуют) частоту сокращений желудочков при тахиаритмической форме мерцательной аритмии.
Вопрос 3. классиикация ПОборя:
Селективные ингибиторы ЦОГ-1 ацетилсалициловая к-та-в дозах 50-100мг ингибирует цог-1 только в тромбоцитах,не влияя на цог
тканей и эндотелия сос.в результате тромбоциты не вырабатывают тромбоксан А2 и в силу этого не способны к агрегации и поэтому назначают как антиагреганта.
2.неселективные ингибиторы ЦОГ: а)салицилаты б)произв.пиразолона(метамизол или аналгин)
в)произв.индолуксусной к-ты(индометацин,сулиндак) г)произв.фенилалкановой к-ты(диклофнак натрий,ибупрофен,кетопрофен) д)оксикамы(пироксикам).
3.преимущ.ингибиторы ЦОГ-2(боль и воспаление): -нимесулид,мелоксикам,этодолак 4.селект.ингибиторы ЦОГ-2(целекоксиб,вальдекоксиб)
5.селект.ингибитор ЦОГ-3(парацетамол,метамизол,ибупрофен) 6.препараты содержащие комбинированные НПВС: а)содержащие АСК:цитрамон б)содежащий аналгин:пенталгин,баралгин,спазмалгон в)сод.парацетамол:колдрекс,эффералган
МЕХАНИЗМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО Д-ИЯ: блокада цог-2 в очаге воспаления-снижение синтеза Пг -стабилизация мемран лизосом -антогонист с медиатором воспаления(гистамин,брадикинин) -ограничение биоэнергетики воспаления -иммунотропное д-ие
-тормозят процесс пролиферации в результате блокады цог уменьшается кол.брадикинина кот.явл.мощным фактором стимуляции роста фибробластов МЕХАНИЗМ ОБЕЗБАЛИВАЮЩЕГО Д-ИЯ:
-устраняет гипералгезию в очаге воспаления в результате ингибирования ЦОГ и уменьшения образования ПГ и простоциклинов -уменьшение обр-ия ПГ-Е в центрах головного мозга регулирующих восприятие боли МЕХАНИЗМ ЖАРОПОНИЖАЮЩЕГО Д-ИЯ:
блокада ЦОГ-2,3 в центре теплопродукции и ум.содержания ПГ-Е -метамизол,парацетамол,ибупрофен,ацетилсалициловая к-та. парацетамол:
-взрослые 0,5гр разовая,2гр суточная доза
-максимальная доза для детей:6-12мес-0,025-0,05гр; 2-5лет-0.1-0,15гр;6-12лет-0,15-0,25гр
Известны 2 изоформы циклооксигеназы (ЦОГ):ЦОГ-1 и ЦОГ-2.ЦОГ-1 является постоянной базовой)циклооксигеназой;уровень ЦОГ-2 значительно повышается только при воспалении.
Противовоспалительный эффект Выраженность противовоспалительных свойств НПВС коррелирует со степенью ингибирования
ЦОГ. Среди них отмечен следующий порядок активности: меклофенамовая кислота, супрофен, индометацин, диклофенак, мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота, напроксен, фенилбутазон, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен.
НПВС эффективны в основном при болях,связанных с воспалением,а также при головной боли,послеоперационных болях,болях при метастазах опухолей в костной ткани.При альгодисменорее НПВС уменьшают боль1)за счет анальгетических свойств,2)в связи с ослаблением сокращений миометрия(ослабление утеротонического действия простагландина Е2 Жаропонижающий эффект простагландина Е2(увелич.интерлейкин-1>простагландина Е2 следовательно повыш.центры терморегуляции в гипоталамусе).Норму не снижает.
Антиагрегационный эффект По механизму взаимодействия с ЦОГ выделяют 3 группы НПВС:
1.Препараты,вызывающие медленное и обратимое конкурентное торможение фермента:индометацин,вольтарен.
2.Препараты,вызывающие медленное и необратимое ингибирование фермента:салицилаты. 3.Препараты,вызывающие быстрое обратимое и конкурентное торможение фермента:бруфен,напроксен,бутадион.
Побочные эффекты НПВС ЖКТ-ульцерогенное действие при ингибировании ЦОГ-1.
Для уменьшения ульцерогенного действия НПВС их комбинируют с препаратами гастропротекторных простагландинов(например,в состав препарата «Артротек» входят диклофенак и мизопростол—аналог простагландина Е.
Почки.НПВС уменьшают сосудорасширяющее действие простагландинов Е2 и поэтому ухудшают фильтрацию в почечных клубочках.
Миометрий.vсокращения миометрия могут замедлять наступление родов. Сперматогенез.Простагландин F2a стимулирует сперматогенез и повышает активность сперматозоидов.Нарушая образование простагландина F2a, НПВС могут угнетать сперматогенез. 2.аспириновая астма(циклооксигеназный путь превращения заблокирован,но остается липооксигеназный путь и как следствие образуются лейкотриены(способствуют развитию бронхоспазма)
3.кровотечения:нпвс блокируют цог-1 тромбоцитов,уменьшение тромбоксана А2,уменьшается агрегация тромбоцитов и как следствие на фоне длительного применения кровотечения 5.гематологические нарушения(вплоть до агранулоцитоза у аналгина)
6.гепатотоксическое д-ие(ацетилсалициловая к-та,производные индолуксусной к- ты,аналгин,парацетамол)
7.синдром Рейе:проявляется жировой дистрофией печени,развитие энцефалопатий с летальностью до 60-70%,при приеме АСК на фоне вирусных инфекций(0-18лет).аск запрещена в использовании в педиатрической практтике.
4.Азитромицин Групповая принадлежность:Антибиотик,азалид
Фармакологическое действие: