ном III. Полисахаридные цепочки Фраксипарина разделяются на высоко- и |
Дальтепарин связывается с антитромбином III и усиливает его инги- |
низкоаффинные фракции. Высокоаффинные фракции отвечают за анти-Ха |
бирующее влияние на активность преимущественно фактора свертывания |
и анти-IIа активность, а низкоаффинные компоненты препарата активно- |
Ха. В меньшей степени уменьшает активность фактора IIа (тромбин) т.к. |
стью не обладают. Биодоступность Фраксипарина при подкожном введе- |
полисахаридные цепочки необходимой для ингибирования тромбина дли- |
нии достигает по данным ряда авторов от 80 % до 98 %, в то время как у |
ны (содержащие не менее 18 олигосахаридов) обнаруживаются лишь в |
НФГ биодоступность лишь 24 %. Уже после одноразового внутривенного |
25–30 % молекул НМГ. |
введения Фраксипарина наступает длительный анти-Ха эффект; активиро- |
КЛЕКСАН (Эноксапарин натрия) – представляет собой НМГ со |
ванное частичное тромбопластиновое и тромбиновое время увеличивается |
средней молекулярной массой 4,5 кDа. Препарат с высокой активностью |
уже на 5-ой минуте, а после 24 часов нормализуется. После подкожных |
анти-Ха (100 МЕ/мл) и низкой ингибирующей активностью в отношении |
инъекций анти-Ха эффект обнаруживается только через 3–4 часа и про- |
фактора IIа (тромбина) (28 МЕ/мл), соотношение 3 : 1. Фракционный со- |
должается в течение 18 часов. Преимущества Фраксипарина по сравнению |
став эноксапарина натрия: фрагменты менее 2,0 кDа – менее 20 %; от 2,0 |
с НФГ и выгодные отличия от других НМГ сегодня признаны многими |
до 8,0 кDа – более 68 %; более 8,0 кDа – менее 18 %. Эноксапарин натрия |
специалистами. Установлено, что кальциевые соли вызывают достоверно |
получают щелочным гидролизом бензилового эфира гепарина, выделенно- |
меньше местных осложнений, чем натриевые соли НМГ. |
го из слизистой оболочки тонкого кишечника свиньи. Его структура харак- |
ФРАГМИН (Дальтепарин натрия) – представляет собой НМГ, выде- |
теризуется невосстанавливающимися фрагментами 2-О-сульфо-4- |
ленный в процессе контролируемой деполимеризации (с помощью серной |
енпиразиносуроновой кислоты и восстанавливающимся фрагментом 2-N,6- |
кислоты) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи и |
О-дисульфо-О-глюкопиранозида. Структура эноксапарина содержит 20 % |
подвергнутый дополнительной очистке при помощи ионно-обменной хро- |
(в пределах от 15 до 25 %) 1,6-ангидропроизводного в восстанавливаю- |
матографии. Лекарственный препарат состоит из сульфатированных поли- |
щемся фрагменте полисахаридной цепи. Эноксапарин содержит много ко- |
сахаридных цепочек, имеющих среднюю молекулярную массу 5,0 кDа (от |
ротких цепей (31 %) с молекулярной массой 2,5 кDа, которые обладают |
3,0 до 6,0 кDа). Низкая молекулярная масса молекул Фрагмина способ- |
высокой анти-Ха активностью, но практически не могут инактивировать |
ствует селективному ингибированию факторов Ха, ХIIа и калликреина и |
тромбин, в отличие от гепарина, который в одинаковой степени инактиви- |
более низкую активность к ингибированию факторов IIа, IХа и ХIа. Соот- |
рует тромбин и фактор Ха. Необходимо отметить, что препараты энокса- |
ношение анти-Ха к анти-IIа Фрагмина достигает по данным ряда авторов |
парина, произведенные различными производителями отличаются по сво- |
от 2,2 до 4,0. Биодоступность препарата достаточно высока – 87 ± 6 % и по |
им характеристикам. |
данным она в 9 раз превышает активность НФГ. Фрагмин метаболизирует- |
После подкожного введения препарат полностью адсорбируется, до- |
ся преимущественно в ретикуло-эндотелиальной системе печени, селезен- |
стигая максимального уровня в плазме крови уже в течение первого часа, а |
ки и почек путем N- и O-десульфатирования и в незначительной степени |
максимальная активность наблюдается на 3-й час после введения. Анти-Ха |
выделяется с мочой в неизменном состоянии. АЧТВ после подкожного |
активность продолжается в течение 24 часов. Период полувыведения |
введения 2500 МЕ анти-Ха Фрагмина удлиняется на 3 секунды (при |
Клексана продолжается в среднем 4 часа. Эноксапарин не влияет на АЧТВ |
5000 МЕ анти-Ха – на 6 секунд) и возвращается к первоначальному уров- |
и протромбиновое время, что позволяет не проводить мониторинг этих по- |
ню, соответственно, через 12 и 24 часа. Период полувыведения препарата |
казателей лабораторными методами. |
после подкожного введения, колеблется от 160 ± 50 до 228 ± 40 минут. |
ИННОГЕП (Тинзапарин натрия) – НМГ, получаемый ферментолизом |
|
стандартного НФГ при помощи гепариназы, выделенной из Flavobacterium |
98 |
99 |
heparinum. Средняя молекулярная масса препарата 4,5 ± 1,5 кDа. При срав- |
массе известных НМГ – 4,5–6,0 кDа; самое значительное преимущество |
нении активности с первым международным стандартом анти-Ха актив- |
Цибора это соотношение Ха / IIа (антитромботическая активность / анти- |
ность тинзапарина составляет 75 МЕ/мг, а активность анти-IIа значительно |
коагуляционная активность), составляющее у данного препарата 8 : 1, что |
меньше и составляет 50 МЕ/мг. Соотношение этих активностей 1,5–2,5 : 1. |
значительно отличает Цибор от других НМГ (см. табл. 7). Кроме того, пе- |
Пик анти-Ха и анти-IIа активности после подкожного введения Инногепа |
риод полужизни препарата в плазме крови составляет около 300 минут, что |
обнаруживается на 4–6 часу и, несомненно, зависит от дозы введенного |
делает его применение 1 раз в день более предпочтительным по сравнению |
препарата. Общая биодоступность, определяемая этой активностью дости- |
с другими НМГ. |
гает, соответственно, 90 % и 67 %. При введении препарата в течение не- |
Необходимо остановиться еще на одной группе гепаринов. За по- |
скольких дней, пиковые значения этих активностей прогрессивно нарас- |
следнее время предложены гепарины со средней молекулярной массой |
тают, но аккумулирования не наблюдается. Период полувыведения анти- |
(СМГ), около 10,5 кDа с узким диапазоном молекулярной массы |
Ха активности тинзапарина после подкожного введения составляет 82 ми- |
(9,5–11,5 кDа). Препарат СМГ обладает практически одинаковой анти-Ха |
нуты, а для анти-IIа – 71 минуту. Эффект анти-Ха активности тинзапарина |
(174,9 МЕ/мг) и анти-IIа (170 МЕ/мг) активностью и объединяет высокую |
в три раза (в дозе 2500 МЕ анти-Ха), в шесть раз (в дозе 5000 МЕ анти-Ха) |
антитромбиновую активность, характерную для НФГ и высокую биодо- |
и в 11 раз (в дозе 10000 МЕ анти-Ха) выше, чем при использовании |
ступность, свойственную для НМГ. Предложен гепарин со средней моле- |
5000 МЕ НФГ. При гемодиализе Инногеп вводится болюсно в артериаль- |
кулярной массой, полученный путем контролируемой деполимеризации |
ную линию диализатора перед сеансом в дозе 4250 МЕ, что позволяет эф- |
НФГ и последующего выделения методами молекулярной фильтрации. |
фективно предупредить образование сгустков во время процедуры. |
Препарат предназначен для получения лекарственного средства для про- |
ЦИБОР (Бемипарин натрия) – один из последних препаратов НМГ |
филактики и терапии тромбоэмболических процессов, в частности, для |
попавший на фармацевтический рынок, относится к НМГ второго поколе- |
торможения свертывания крови при экстракорпоральном кровообращении. |
ния. Препарат используется для профилактики и лечения венозных тром- |
Предложенный препарат отличает отсутствие по сравнению с известными |
боэмболических осложнений (ВТЭО) у пациентов. Цибор® 2500 МЕ пред- |
гепаринами кровоточивости при наибольшей активности против фактора |
назначен для профилактики ВТЭО у пациентов с умеренным и средним |
IIа, что достоверно повышает его терапевтический индекс. Сравнение пре- |
риском, а Цибор® 3500 – для профилактики ВТЭО у больных высокого |
парата проводили с НФГ (Liquemin) и НМГ (Эноксапарин). Гельпроника- |
риска. С этим препаратом проведено несколько мультицентровых, рандо- |
ющей хроматографией (ГПХ) изучены их молекулярные массы и молеку- |
мизированных, двойных слепых клинических исследований в 2000– |
лярно-массовое распределение. Было установлено, что кривые элюирова- |
2004 г.г. в Испании, США, Франции. Изучено количество случаев тромбо- |
ния, полученные при ГПХ для НФГ имеют среднюю молекулярную массу, |
за глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, а также количество |
равную 13,0 кDа, и одновременно с этим характеризуются исключительно |
геморрагических осложнений у хирургических, онкологических, ортопе- |
широким молекулярно-массовым распределением. НМГ имеют среднюю |
дических больных на фоне тромбопрофилактики. Цибор сравнивали с |
молекулярную массу, равную 4,5 кDа, и значительно более узкое молеку- |
эноксапарином и НФГ. Проведенные исследования подтвердили эффек- |
лярно-массовое распределение. Предложенный СМГ имеет среднюю мо- |
тивность Цибора: количество случаев тромбоза глубоких вен и тромбоэм- |
лекулярную массу, равную 10,5 кDа, и наиболее узкое среди всех трех раз- |
болии легочной артерии снизилось с 5,4 % (Эноксапарин) до 1,8 % (Ци- |
личных гепаринов молекулярно-массовое распределение. При этом, авто- |
бор). По-видимому, это связано с рядом факторов: Бемипарин имеет самую |
ры придают особое значение узкому молекулярно-массовому распределе- |
низкую молекулярную массу из всех НМГ – 3,6 кDа, при молекулярной |
нию, поскольку именно подобным молекулярно-массовым распределением |
100 |
101 |
обусловлено наличие у СМГ уникального и неожиданного спектра фарма-
кологического действия – СМГ при его сопоставлении с обоими сравниваемыми действующими веществами (НФГ и НМГ) обладает более высокой активностью как против фактора Ха, так и против фактора IIа. При изучении СМГ в клинике обнаружено, что СМГ проявляет наибольшую активность в опыте по определению АЧТВ и в опыте по определению активности против фактора IIа, причем предлагаемый гепарин именно по показателям его активности против фактора IIа значительно отличается от двух других гепаринов, что, по мнению авторов, является неожиданным. Ожидаемый результат был получен только при анализе активности против фактора Ха. В этом случае СМГ занимает примерно среднее положение между Эноксапарином и Liquemin. Хотя активность эноксапарина против фактора Ха более чем в два раза превышает активность СМГ, тем не менее антитромбиновая активность эноксапарина составляет лишь приблизительно 66 % от активности СМГ (см. табл. 8). Авторы пришли к выводу, что эноксапарин действительно обладает более высокой по сравнению с СМГ бидоступностью, однако его ингибирующее тромбин действие, которым в первую очередь определяется противосвертывающая эффективность, проявляется существенно в меньшей степени, чем у предлагаемого СМГ. Результаты эксперимента на кроликах однозначно свидетельствовали о наличии у СМГ более высокого терапевтического действия касательно предупреждения и лечения тромбоэмболических процессов по сравнению с НМГ. Помимо этого было установлено, что введение СМГ сопровождается меньшим по сравнению с эноксапарином риском кровотечений. С учетом экспериментально полученных результатов СМГ предпочтительно применять и для терапии острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии, а также для ингибирования свертывания крови при экстракорпоральном кровообращении.
В табл. 8 дана сравнительная характеристика НФГ, НМГ и СМГ.
102
Таблица 8 – Сравнительная характеристика гепаринов с разной молекулярной массой
Характеристика |
НФГ |
СМГ |
НМГ |
|
|
|
|
|
|
Молекулярная масса, кDа |
3,0–30,0 |
10,0–11,5 |
2,0–8,0 |
|
|
|
|
|
|
Средняя молекулярная масса, кDа |
13,0 |
10,5 |
5,0 |
|
|
|
|
|
|
Активность против |
1,0 |
1,03 |
3,8 |
|
фактора Ха / фактора ІІа |
||||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
Активность против фактора Ха |
219 |
439 |
1028 |
|
|
|
|
|
|
Активность против фактора ІІа |
308 |
544 |
358 |
|
|
|
|
|
|
Активность в опыте по |
104 |
154 |
126 |
|
определению АЧТВ |
||||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
Биологическая доступность, % |
10–25 |
70 |
90 |
|
(подкожно) |
||||
|
|
|
||
|
|
|
|
Одним из основных преимуществ НМГ по сравнению с обычным гепарином является низкая частота развития тромбоцитопении. Так как способность вызывать агрегацию тромбоцитов более выражена у высокомолекулярных фракций гепарина, включая НФГ, у больных с исходной тромбоцитопенией в качестве прямых антикоагулянтов лучше использовать НМГ. В то же время не следует назначать НМГ больным с индуцированной обычным гепарином тромбоцитопенией из-за высокой частоты перекрестных реакций с гепаринзависимыми антителами. Для лечения больных с индуцированной гепарином тромбоцитопенией рекомендуется использовать гепариноиды, например, Данапароид натрия. Этот препарат содержит смесь гликозамингликанов: 84,0 % гепарина сульфата, 120 % дерматана сульфата, 4,0 % хондроитин сульфата, обладает анти-Ха активностью. Средняя молекулярная масса Данапароида 6,5 кDа. Препарат не обладает антитромбиновой активностью. Отношение активности против фактора Ха к активности против фактора IIа для Данапароида составляет
20 : 1.
В последние годы проявляется большой интерес к получению и исследованию биологических свойств химически модифицированных аналогов гепарина или других антикоагулянтов. Функционализация гепарина
103
позволяет изменить физико-химические и биологические свойства гепарина. Коньюгаты гепарина с лекарственными субстанциями могут обладать большей растворимостью и продолжительностью действия по сравнению с НФГ и НМГ, могут использоваться как препараты комбинированного действия. Так, были предложены конъюгаты гепарина с новокаином, тауфоном, изониазидом и другими лекарственными препаратами. Предложены способы получения нитропроизводных НМГ. Такой препарат представляет фракцию НМГ с молекулярными массами от 3,0 до 6,5 кDа. Средняя молекулярная масса 5,0 ± 0,4 кDа. Препарат содержит нитрогруппы (ONO2) ковалентно связанные с сахарами.
По данным ряда авторов метод производства НМГ может существенно влиять на их фармакокинетические свойства и антикоагуляционную активность. Так, например, Дальтепарин, в отличие от Логипарина и Эноксапарина не имеет отрицательно заряженных сульфоаминогрупп. Кроме того, нам хотелось бы отметить, что НМГ посвящен большой объем литературных данных, в том числе и по методам получения продукта. В то же время, вопрос о механизме процесса деполимеризации и сегодня является не полностью изученным.
Исследования, проведенные в 1993–1995 гг. на 1482 больных неста-
бильной стенокардией или с инфарктом миокарда без зубца Q, показало,
что применение Дальтепарина, назначаемого подкожно дважды в сутки в дозе 120 ЕД/кг массы тела больного, является безопасной и эффективной альтернативой НФГ у пациентов с данной патологией.
На 65 больных панкреонекрозом проведено сравнительное изучение эффективности Эноксапарина и нефракционированного гепарина. Полученные данные свидетельствуют о более высоком уровне тканевой перфузии у больных, получавших Клексан (Эноксапарин), что способствовало более эффективному дренированию очага поражения в зоне деструкции. Усиление тканевой перфузии вне зоны деструкции предотвращает распространение некроза и прогрессированию заболевания.
При исследовании эффективности гепаринов для лечения больных
острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST на ЭКГ обна-
ружено, что Эноксапарин не более эффективен, чем нефракционирован-
104
ный гепарин. Между двумя сравниваемыми препаратами не было значимой разницы по количеству инфаркта миокарда и летальных исходов.
Геморрагические осложнения были довольно редкими, но тем не менее, они достоверно чаще возникали у больных, получавших Эноксапарин 15,2 % и 12,5 % при использовании НФГ. Предположение продемонстрировать явное превосходство Эноксапарина над НФГ в отношении эффективности при равном риске кровотечений не подтвердилось. В действительности эффективность оказалась одинаковой, а риск кровотечений при использовании Эноксапарина достоверно более высокий. Тем не менее, основной результат вполне благоприятен для Эноксапарина, если учесть удобство его применения.
В исследованиях ESSENCE установлено, что антитромбическая терапия с использованием Эноксапарина и ацетилсалициловой кислоты
снижает риск развития ишемических осложнений у пациентов с нестабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда без зубца Q. В
исследовании ТIMI 11B установлено, что Эноксапарин снижает смертность и необходимость проведения неотложной реваскуляризации у больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда без подъема сегмента ST более эффективно, чем НФГ. Исследование ТIMI 11B было начато в 1984 году в клинике Гарвардской медицинской школы (США). В рамках научного проекта ТIMI 11B изучали клиническую эффективность применения тромболитических, антитромботических и антитромбоцитарных средств у пациентов с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда без/с элевацией сегмента ST. Установлено, что указанные лекарственные средства играют важную роль в лечении больных с острым коронарным синдромом. Кроме того, была разработана специальная клиническая шкала для оценки степени риска возможного развития осложнений нестабильной стенокардии / острого инфаркта миокарда без подъема сегмента ST.
Эноксапарин оказывает более сбалансированное сберегающее действие на систему гемостаза. Исследования проводили на 536 больных. Двукратное введение Эноксапарина в дозе 40 мг в сутки после транскатетерной деструкции обеспечивает более стабильное снижение активности системы коагуляции, чем гепарин введенный подкожно по 5000 ЕД с интер-
105
валом 6 часов. Применение Эноксапарина для профилактики тромботических осложнений после транскатетерной деструкции также удобно в смысле частоты введения и длительности применения. Сегодня ведущие специалисты в области кардиологии считают что, следует отказаться от использования НФГ и применять Эноксапарин в целях снижения смертности и заболеваемости инфарктом миокарда.
Исследования по оценке влияния НМГ (Фраксипарина) на частоту фатальной тромбоэмболии проводили на 4498 пациентах с умеренным риском тромбоэмболических осложнений после общехирургических опера-
ций (абдоминальной, торакальной и др.). Авторы выявили существенное снижение частоты фатальной тромбоэмболии легочной артерии (с 0,18 до 0,09 %), тромбоэмболической смертности (с 0,36 % до 0,05 %).
При использовании Фраксипарина для экстракорпорального метода детоксикации кардиологических больных было установлено, что доза препарата в эквивалентных международных единицах действия приблизительно на 70 % ниже, чем при использовании НФГ. Фраксипарин вводили один раз непосредственно перед процедурой, и не было необходимости в повторных введениях и инфузиях препарата в период всей процедуры. Количество геморрагических осложнений при использовании Фраксипарина было значительно меньше, чем в контрольной группе. В связи с малым влиянием на время образования сгустка не требуется постоянного коагуляционного контроля – АЧТВ. При лечении коротким курсом в течение 4 дней не успевает закончиться запас антитромбина III в организме. Однако бесконтрольное применение этого препарата снижает эффективность его использования и вызывает опасные для жизни осложнения.
Интерес представляют данные, полученные авторами при сравнительном изучении фармакокинетических характеристик НМГ при использовании в целях предотвращения тромбоэмболических осложнений. Полученные данные, как показывает табл. 9, подтверждают, что используемые НМГ: Дальтепарин, Эноксапарин и Надропарин существенно отличаются по основным фармакокинетическим характеристикам (при подкожном введении).
106
Таблица 9 – Фармакокинетические характеристики низкомолекулярных гепаринов
|
Период |
Время |
Среднее |
|
|
достижения |
время |
||
Наименование |
полуэлиминации |
|||
максимальной |
нахождения |
|||
препарата |
(Т½), |
|||
активности, |
в организме, |
|||
|
час |
|||
|
час |
час |
||
|
|
|||
|
|
|
|
|
Эноксапарин-2000 МЕ |
3,95 ± 0,65 |
2,35 |
6,68 ± 0,94 |
|
|
|
|
|
|
Эноксапарин-4000 МЕ |
4,37 ± 0,47 |
2,91 |
7,38 ± 0,74 |
|
|
|
|
|
|
Надропарин-3075 МЕ |
3,75 ± 0,68 |
3,62 |
7,10 ± 0,99 |
|
|
|
|
|
|
Дальтепарин-2500 МЕ |
2,81 ± 0,84 |
2,82 |
5,26 ± 1,15 |
|
|
|
|
|
Сравнение фармакологической эффективности НМГ и обычного НФГ затруднено, поскольку определение АЧТВ, которое обычно применяется для оценки антикоагулянтного действия НФГ, непригодно для оценки биологической активности НМГ. Сравнивать эффективность НМГ и НФГ можно лишь путем измерения его активности против фактора Ха. Анализ литературных данных позволяет нам сделать вывод о том, что
НМГ обладают более продолжительной биологической активностью по сравнению с НФГ. Период полужизни (Т½) НМГ после внутривенного введения колеблется от 1,5 до 4,5 часов, в то время как Т½ для НФГ составляет 50–60 минут. Биодоступность большинства НМГ после подкожной инъекции составляет более 90 %, в то время как для НФГ – лишь
15–25 %. Различны механизмы и пути клиренса НМГ и НФГ. Как известно после внутривенного введения НФГ наблюдается две фазы элиминации – быстрая и медленная. Предполагают, что быстрая элиминация НФГ обусловлена его связыванием с рецепторами эндотелиальных клеток и макрофагов. В клетках происходит частичная деполимеризация и десульфатирование гепаринов, после чего его небольшие фрагменты, по-видимому, высвобождаются в кровоток, а затем выводятся почками. Фаза медленного клиренса, очевидно, начинается тогда, когда насыщены все клеточные рецепторы гепарина. Этими особенностями клиренса НФГ объясняется тот факт, что Т½ НФГ зависит от вводимой дозы. Клиренс НМГ более медлен-
107