Материал: Донецкая Э.Г.-А., Зрячкин Н.И., Кутырев В.В. и др. Руководство по клинической микробиологии
Глава 11. Инфекционные и инвазивные поражения нервной системы
наружить в нейронах. В клетках других тканей уровни его экспрессии ниже. Установлено, что указанный ген присутствует в геномах всех млекопитающих и птиц. При его удалении они становились невосприимчивыми к прионной инфекции.
Ген, кодирующий прионный белок, находится не в составе приона, а в клетке. При проникновении в организм инфекционная форма приона дерепрессирует ген, кодирующий синтез приона, что приводит к накоплению инфекционных молекул в клетке. Как указано ранее, особи, которые лишены гена PRNP, не заражаются прионами и не подвержены прионным инфекциям. С другой стороны, увеличение экспрессии гена PRNP способствует возникновению прионной инфекции.
11.5.2. Механизм накопления инфекционного прионного белка
В основе этого сложного процесса лежит много еще неясных механизмов. В настоящее время существуют две модели, описывающие накопление инфекционного белка.
11.5.2.1. Гетеродимерная модель накопления прионного белка Прузинера
Инфекционный PrPSc белок, попав в клетку или связавшись с ней (так как это поверхностный мембранный белок), способствует путем белок-белковых взаимодействий превращению нормального клеточного белка PrPc в прионную изоформу PrPSc.
Процесс накопления инфекционного прионного белка начинается с контакта двух молекул. Под влиянием молекулы PrPSc происходит трансформация контактирующей с ней одной молекулы PrPc в инфекционную форму. Это приводит к образованию двух молекул PrPSc. Предположительно, в этом процессе принимает участие пока еще неизвестный белок (обозначаемый Х), который выполняет функцию шеперона.
На следующем этапе уже под влиянием двух вновь образовавшихся молекул образуются еще две. Таким образом, лавинообразно идет накопление инфекционного белка.
В настоящее время доказано, что переход в изоформу носит посттрансляционный характер (возникает уже после синтеза молекулы), то
481
Руководство по клинической микробиологии
есть включает конформационные изменения. В данном процессе происходит изменение третичной или четвертичной структуры нормального исходного белка PrPc. Первичная структура белка имеет лишь небольшие отличия у разных видов человека и животных. С этим связана возможность передачи прионных заболеваний от животных к человеку (эта передача затруднена между различными видами): такое состояние называется межвидовым барьером.
Все перечисленное дает право полагать (по словам академика В.А. Зуева), что процесс накопления инфекционного прионного белка происходит не в результате синтеза в зараженном организме молекул PrPSc de novo, а вследствие конформационных изменений уже синтезированных нормальных молекул PrPc под влиянием молекул инфекционного прионного белка PrPSс.
11.5.2.2. Полимеризационная модель накопления прионного белка
Согласно этой модели прион представляет собой упорядоченный PrP – одномерный кристалл. Поскольку есть полимер (белок), то возможна дальнейшая полимеризация (кристаллизация). В процессе полимеризации происходит не только присоединение белковой молекулы к кристаллу, но и изменение ее конформации. Этот механизм лежит в основе образования фибриллов амилоидообразующих белков. Есть предположение, что прионы – это инфекционная разновидность амилоидных фибрилл.
11.5.2.3. Прионы и видовой барьер
Одним из основных свойств прионов является их штаммовое разнообразие. Оно связано со способностью прионного белка приобретать различные прионные конформации. Последовательность аминокислот в прионном белке PrP определяет набор конформаций, которые он может приобрести. Преодоление межвидового барьера может произойти только в том случае, если наборы допустимых конформаций приона у двух различных видов организмов пересекаются.
В процессе размножения прионные белки с различной конформацией обусловливают разницу в течении заболеваний, которая выражается в различной длительности инкубационного периода, клинических проявлениях, разной локализации поражений головного мозга.
482
Глава 11. Инфекционные и инвазивные поражения нервной системы
Существуют «слабые» и «сильные» штаммы. Они отличаются устойчивостью к лечебным агентам и скоростью распространения прионной инфекции.
В настоящее время доказана возможность передачи возбудителя прионных инфекций от животных человеку. Передача прионной инфекции между различными видами млекопитающих ограничена межвидовым барьером. Например, губчатые энцефалопатии способны передаваться между особями одного вида или близкородственных видов; скрепи передаются среди овец и коз, но не способны передаваться шимпанзе.
11.5.3. Прионные болезни
Патогенез прионных инфекций. Прионные инфекции явля-
ются одновременно и инфекционными, и наследственными болезнями. Ведущая роль в патогенезе спонгиоформных энцефалопатий принадлежит процессам изменения собственных белков организма человека и животных, результатом которого является превращение нормального прионного белка PrPc в изоформу PrPSс. До настоящего времени остается неясным механизм действия прионов на мишени. Однако показано прямое взаимодействие прионов с ДНК клетки, которое направлено на область, контролирующую процессы репликации митохондриальной ДНК. Это приводит к снижению репликативных процессов в генерировании митохондрий и обеспечении энергетических основ деятельности нейронов головного мозга. Результатом действия прионов на клетки являются вакуолизация и гибель нейронов, что морфологически проявляется в спонгиоформном перерождении мозговой ткани, разрастании глии (астроглиоз), гибели волокон белого вещества (лейкоспонгиоз), в результате чего мозг визуально похож на губку (губчатые перерождения). Макроскопически определяется атрофия головного мозга.
Прионные болезни – это группа нейродегенеративных заболеваний человека и животных, которые представляют собой прогредиентные формы поражений мозга. Они относятся к конформационным болезням, которые вызваны нарушением процессов формирования пространственной структуры белков, приводящих к изменениям «клеточной физиологии». Считается, что наряду с прионными болезнями к конформационным относят также амилоидные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и т.д.
483
Руководство по клинической микробиологии
Основными нозологическими формами прионных болезней считают:
–болезнь Крейтцфельда – Якоба (естественный хозяин – че-
ловек);
–куру (естественный хозяин – человек);
–синдром Герстмана – Штреусслера – Шейнкера (естественный хозяин – человек);
–фатальная семейная инсомния – смертельная семейная бессонница (естественный хозяин – человек);
–скрепи (естественный хозяин – овцы и козы);
–трансмиссивная энцефалопатия норок (естественный хозяин –
норки);
–губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота – коровье бешенство (естественный хозяин – коровы, быки);
–спонгиоформная энцефалопатия кошек (естественный хозяин –
кошки).
Заболевания, вызванные прионами, возникают как инфекционные трансмиссивные (куру), спорадические (болезнь Крейтцфельда – Якоба), наследственные (синдром Герстмана).
Выделяют следующие особенности прионных болезней:
–не поддаются лечению лекарственными препаратами;
–в организме поддерживают медленно протекающие бессимптомные процессы;
–не способны вызывать острую форму инфекционного процесса;
–заканчиваются летально.
Длительность инкубационного периода прионных инфекций обусловлена величиной инфицирующей дозы и скоростью синтеза PrPSс
вклетках. С патоморфологической точки зрения все прионные инфекции – это спонгиформные энцефалопатии, выражающиеся в спонгиформной дегенерации нейронов, уменьшении численности нейронов
вкорковых, подкорковых, стволовых образованиях; наличием амилоидных бляшек, отсутствием воспалительных изменений, образовании внутриклеточных вакуолей и кистообразном расширении отростков нейронов.
Болезнь Крейтцфельда – Якоба – самое распространенное ней-
родегенеративное заболевание. Возникает спорадически, редко ее развитие обусловлено врожденными мутациями в гене PRNP (семейный вариант), ятрогенный вариант. Заболевание характеризуется прогресси-
484
Глава 11. Инфекционные и инвазивные поражения нервной системы
рующей деменцией с симптомами поражения пирамидальных и экстрапирамидальных нервных путей.
Ятрогенный вариант связан с применением некоторых фармакологических препаратов (которые выделены из ткани гипофиза); проведением нейрохирургических и офтальмологических вмешательств (имплантация твердой мозговой оболочки, роговицы); переливанием крови и кровезаменителей.
Семейный вариант связан с наследственной генной мутацией. Он характеризуется возникновением губковидных изменений мозга без развития амилоидоза.
В настоящее время регистрируется новая форма болезни Крейтцфельда – Якоба (VCJD) – ею болеют лица моложе 40 лет, она отличается более длительным течением и развитием нейропатологических изменений, которые не наблюдаются при классическом течении болезни Крейтцфельда – Якоба.
Синдром Герстмана – Штреусслера – Шейнкера – доминантно наследуемая форма прионного заболевания. Клинически проявляется прогрессирующей спинно-мозжечковой атаксией с деменцией, развитие которой обусловлено мутацией в гене PRNP. Морфологическим признаком является отложение амилоидных бляшек во всех отделах мозга (больше всего в области мозжечка; меньше – в коре полушарий большого мозга и базальных ядрах).
Фатальнаясемейнаяинсомния–доминантнонаследуемаяфор-
ма прионного заболевания. Патоморфологические изменения наиболее выражены в вентральном и дорсомедиальном ядрах таламуса. Изменения в коре головного мозга выражены в виде небольшой очаговой пролиферации астроцитарной глии. Отмечается гибель клеток Пуркинье. Амилоидные бляшки отсутствуют.
Куру. Медленная прионная инфекция, эндемичная для Новой Гвинеи. Впервые была обнаружена 1953 году американским ученым Д.К. Гайдушеком. Заболевание было выявлено у племен народности форе, которые сохранили традиции каннибализма. Они употребляли в пищу мозг своих умерших соплеменников без термической обработки. Основным клиническим симптомом заболевания являются прогрессирующая мозжечковая атаксия, дизартрия, тремор головы, неконтролируемый смех («хохочущая смерть»). Патоморфологически обнаруживается утрата нейронов зернистого слоя, грушевидных нейронов (клеток
485