Современные сульфаниламидные препараты получены на основе стрептоцида путем замещения водорода у амидной группы. Замещение водорода у аминогруппы ведет к потере противомикробной активности. Однако, если радикал, заместивший водород у аминогруппы, в организме отщепляется, то препарат становится химиотерапевтически активным, например, фталазол, фтазин.
Механизм противомикробного действия сульфаниламидов связан с их конкурентным антагонизмом по отношению к парааминобензойной кислоте (ПАБК), с которой он имеет структурное сходство. Сульфаниламидные препараты препятствуют образованию фолиевой кислоты (в ее состав входит ПАБК). Вместе с этим они угнетают фермент дигидроптероатсинтетазу, что приводит к нарушению синтеза дигидрофолиевой кислоты, а затем и тетрагидрофолиевой. В результате нарушается синтез пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеиновых кислот; рост и размножение микробов подавляется - бактериостатическое действие.
К сульфаниламидам чувствительны микроорганизмы, синтезирующие фолиевую кислоту и нечувствительны получающие ее из внешней среды. Сульфаниламидные препараты малоактивны или неактивны совсем в гнойной среде и среде с продуктами распада тканей, поскольку там содержится много ПАБК. Не следует сочетать сульфаниламиды с препаратами, в состав которых входит ПАБК, например, новокаином. Для получения эффективного химиотерапевтического действия необходимо чтобы в тканях сульфаниламидные препараты были в высокой концентрации, в сотни раз большей чем концентрация ПАБК, которая в незначительном количестве всегда в них имеется.
Спектр противомикробного действия сульфаниламидов довольно широк, хотя по избирательности действия и активности различные препараты отличаются друг от друга. К ним чувствительны стрептококки, стафилококки, менингококки, гонококки, пневмококки, шигелы, холерный вибрион, кишечная и дифтерийная палочки, возбудитель чумы, токсоплазмоза, вульгарного протея, вирусы трахомы, пситакоза, малярийный плазмодий, хламидии и др. В настоящее время многие чувствительные к сульфаниламидам возбудители инфекций стали устойчивыми в результате мутаций или разработки синтеза ПАБК.
На макроорганизм сульфаниламиды также оказывают существенное влияние: стимулируют выработку глюкокортикоидов, в результате угнетается миграция лимфоцитов и других лимфоидных клеток, что проявляется противовоспалительным и противоаллергическим действиями, в то же время тормозятся процессы регенерации, особенно при местном применении. Они снижают температуру тела, уменьшая теплопродукцию, уменьшают аутоинтоксикацию, вызванную продуктами тканевого распада. Обладают также гипогликемическим действием.
При приеме внутрь в желудочно-кишечном тракте, главным образом в тонком кишечнике, сульфаниламиды легко всасываются; в зависимости от свойств препарата, в кровь поступает 70-90% принятой дозы. С белками крови, в основном с альбуминами, связывается в среднем около 50% всосавшегося препарата, при этом химиотерапевтическая активность теряется, но сульфаниламиды могут освобождаться от связи с белками. Не связанные с белками, они легко проникают через гемато-энцефалический и плацентарный барьеры.
Метаболизируются сульфаниламиды в основном в печени преимущественно ацетилированием, некоторая часть может превращаться в гиалурониды, выделяются и в неизмененном виде почками. Ацетилированные сульфаниламиды теряют химиотерапевтическую активность, но сохраняют токсичность, в почках могут выпадать в осадок, особенно если моча кислой реакции.
По скорости выведения из организма, а следовательно и по продолжительности действия, сульфаниламидные препараты делятся на четыре основные группы:
1. Препараты короткого действия, период полувыведения до 8 часов: cтрептоцид (Streptocidum), норсульфазол (Norsulfazolum), сульфадимезин (Sulfadimezinum), этазол (Aethazolum), сульфацил (Sulfacylum), уросульфан (Urosulfanum). Они назначаются в ударной дозе 2,0 и затем по 1,0 каждые 4 часа. Суточная доза 6,0.
2. Средней продолжительности действия, период полувыведения до 17 часов: сульфазин (Sulfazinum), сульфаметоксазол (Sulfamethoxazolum). Ударная доза 2,0 а затем по 1,0 через каждые 4-6 часов.
3. Длительного действия, период полувыведения 24-48 часов: сульфапиридазин (Sulfapyridazinum), сульфадиметоксин (Sulfadimethoxinum), сульфамонометоксин (Sulfamonomethoxinum). Первый прием - ударная доза - 2,0, затем по 1,0 в сутки.
4. Сверхдлительного действия, химиотерапевтическая концентрация в крови сохраняется до 7 суток: сульфален (Sulfalenum). Первый прием - ударная доза - 1,0, затем по 0,2 в сутки. Сульфален выпускается в таблетках по 0,2 г. Остальные сульфаниламидные препараты в таблетках ,как правило, по 0,5, но могут выпускаться по 0,25 и 0,3.
Для избирательного действия в инфицированном желудочно-кишечном тракте назначают препараты очень плохо всасывающиеся в кишечнике. К ним относят фталазол (Fthalazolum), представляющий собой норсульфазол, соединенный с фталиевой кислотой, фтазин (Phthazinum) - сульфапиридазин, соединенный также с фталиевой кислотой. В кишечнике они постепенно распадаются на активные норсульфазол или сульфапиридазин и фталиевую кислоту. Всосаться не успевают и проявляют химиотерапевтическое действие в кишечнике. Сульгин (Sulginum) - сульфаниламид, соединенный с гуанидином. В кишечнике очень плохо всасывается, большая часть принятого препарата проявляет химиотерапевтическое действие в кишечнике.
При заболеваниях мочевыводящей системы используют уросульфан и сульфацил, поскольку они выводятся почками в основном в неизмененном виде. Последний в виде натриевой соли выпускается в 20% и 30% растворах в качестве глазных капель. Закапывают в конъюнктивальную полость по 2 капли через каждые 3-4 часа при конъюнктивитах, кератитах, блефаритах и для профилактики бленореи у новорожденных.
Для внутривенного и внутримышечного введений выпускается 10% и 20% растворы натриевой соли этазола по 5 мл в ампулах и 18,5% раствор сульфален-меглюмина (Sulfalenum-megluminum) в ампулах по 2 и 5 мл. Сульфацил натриевая соль в 30% растворе в ампулах по 5 мл предназначена для внутривенного введения. Сульфаниламиды внутривенно вводят медленно; натриевые соли этазола и сульфацила - 2 раза в сутки, а сульфален-меглюмин - один раз в сутки.
Местно сульфаниламиды используют в виде присыпок, каждый препарат отдельно или в смеси с другими, например, стрептоцид с норсульфазолом в равных частях. Можно применять и растворы растворимых в воде препаратов.
В виде 1% мазей "Сульфаргин" и "Дермазин" применяется сульфазина серебряная соль. Ионы серебра оказывают длительное противомикробное действие на бактерий и некоторых грибов. Мазь наносят тонким слоем на ожоговую поверхность, трофические раны и язвы, пролежни. Повязки меняют 1-2 раза в сутки. Мазь не следует применять беременным, детям до 3-х месяцев и при обильной экссудации ран.
Для лечения инфекционных заболеваний полости рта, тонзиллитов, фарингитов, ларингитов и др. используют аэрозольный препарат "Ингалипт". Выпускается в баллонах по 80 мл, содержит растворимые стрептоцид и норсульфазол, эвкалиптовое и мятное масла, тимол, глицерин, сахар, этиловый спирт, твин-80, растворенные в воде.
Комбинированные препараты
Бактрим - Bactrim, (Бисептол - Biseptol, Гросептол - Groseptol), Co-trimoxazole состоит из сульфаметоксазола и триметоприма в соотношенни 5:1. Выпускается в таблетках, содержащих различные дозы сульфаметоксазола (0,8; 0,4; 0,1) и триметоприма соответственно 0,16; 0,08; 0,02.
Сульфатон - Sulfatonum состоит из 2,5 частей сульфамонометоксина и 1-й части триметоприма. Триметоприм ингибирует редуктазу и нарушает превращение дигидрофолиевой кислоты в ее активную форму - тетрагидрофолиевую кислоту, необходимую для синтеза нуклеиновых кислот и белка. Оба препарата могут оказывать бактерицидное действие. Эффективная концентрация в крови сохраняется от 8 до 12 часов.
Салазопиридазин - Salazopyridazinum - соединение сульфапиридазина с салициловой кислотой. Обладает противомикробным, противовоспалительным и иммунокоррегирующим свойствами, вероятно, за счет салициловой кислоты. Назначают при неспецифическом язвенном колите и ревматоидном артрите.
Форма выпуска: таблетки и суппозитории по 0,5. Суточная доза не более 2,0, применяется в 3-4 приема.
Побочные реакции
Сульфаниламидные препараты в терапевтических дозах хорошо переносятся взрослыми и детьми при назначении в течении 10-12 дней. Однако при длительном применении у отдельных лиц, страдающих непереносимостью сульфаниламидов, возникают аллергические реации, сопровождающиеся тяжелыми поражениями кожи, некротическим артериитом, гемолитической анемией, токсическим гепатитом и нефритом. Непереносимость, вероятно, связана с генетически обусловленным дефицитом ферментов уридиндифосфатглюкуроновой трансферазы (УДФГТ) и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Дефицитом поледней допустимо обьяснить также нарушения гемопоэза, хотя последние, в определенной мере можно связать с антагонизмом сульфаниламидов по отношению к ПАБК.
Ацетилирование сульфаниламидов приводит к образования практически нерастворимых, особенно в кислой среде, соединений, которые в почках могут выпадать в осадок и вызывать гематурию, олигурию, образование камней. Для предупреждения этих осложнений необходимо обильное питье щелочных напитков (до 3-х литров в сутки), или прием щелочей - гидрокарбоната натрия 5-10 г в сутки.
Менее других сульфаниламидов ацетилируются сульфацил, уросульфан, этазол.
Выхватывание сульфаниламидами уксусной кислоты из цикла Кребса уменьшает процессы ацетилирования холина, гистамина и др. Отсюда наблюдающиеся тошнота, депрессия, утомляемость, головокружение, шум в ушах и другие неврологические симптомы. Они безопасны и проходят после прекращения применения сулфаниламидных препаратов.
Противопоказания: непереносимость, нарушение функции почек, печени, декомпенсация сердечной деятельности, заболевания кроветворных органов, беременность.
Нитрофураны
Из значительного числа 5-нитрофуранов, обладающих противомикробной активностью применяються лишь наиболее активные и безопасные. При взаимодействии их с биологическими системами нитрогруппа восстанавливается в аминогруппу. Образовавшиеся аминофураны и кислород нарушают в микробной клетке транспорт электролитов, могут окислять ферменты, нарушать их функции, структуру и мутации ДНК. Нитрофуранам приписывают свойство ингибировать продукцию токсинов микроорганизмами, стимулировать фагоцитоз, повышать титр комплемента.
К нитрофуранам чувствительны различные кокки, возбудители газовой гангрены, брюшного тифа, паратифов, дизентерии, кишечная палочка, хламидии, трихомонады, лямблии и др. Они активны и по отношению к возбудителям, нечувствительным к сульфаниламидам и некоторым антибиотикам. К нитрофуранам устойчивость микробами трудно вырабатывается.
При приеме внутрь в тонком кишечнике всасывается в среднем 50% принятой дозы нитрофурана. Белками крови связывается до 60% всосавшегося препарата. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется до 8 часов. Из крови нитрофураны проникают во все органы и ткани, проходят через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. 40-50% всосавшегося препарата метаболизируется в печени, остальная часть выводится почками в неизмененном виде.
Побочные эффекты: аллергические реакции, диспепсические расстройства (для предупреждения последних нитрофураны следует назначать после еды); при длительном применении могут вызывать невриты, проявляют мутагенное, эмбриотоксическое и тератогенное свойства. Ингибируют фермент ацетальдегиддегидрогеназу, поэтому их нельзя сочетать со спиртными напитками - накапливается ацетальдегид, возникают серьезные нейро-вегетативные расстройства. Нитрофураны не следует сочетать с сульфаниламидами, производными 8-оксихинолина, налидиксовой кислотой.
Противопоказания: беременность, лактация, непереносимость, нарушение функции печени, почек, невриты, сердечно-сосудистая недостаточность.
Препараты, производные 5-нитрофурана представляют собой желтые порошки, горьковатые на вкус, практически не растворимы или очень плохо растворимы в воде.
Фурацилин -Furacilinum.
Применяют местно в виде 0,02% водного или 0,066% спиртового растворов, 0,2% мази для лечения гнойных ран, пролежней, ожогов, заболеваний оболочек глаза, отитов, гайморита, для промывания полостей, полоскания рта, горла и др.
Назначают внутрь при бациллярной дизентерии, до 0,5 в сутки в 4-5 приемов.
Форма выпуска: таблетки по 0,1 для приема внутрь и таблетки по 0,02 для приготовления раствора, 0,2% мази.
Фуразолидон - Furazolidonum.
Назначают внутрь в таблетках, ректально и вагинально в суппозиториях при дизентерии, паратифе, лямблиозе, трихомонадных заболеваниях. Суточная доза не более 0,8 в 3-4 приема.
Форма выпуска: таблетки по 0,05, порошок.
Фурадонин - Furadoninum.
Наиболее эффективен при заболеваниях мочевыводящей системы (пиелонефриты, пиелиты, циститы, уретриты). Назанчают внутрь, суточная доза до 0,6 в 3-4 приема.
Форма выпуска: таблетки по 0,05 и 0,1.
Фурагин - Furaginum.
При лечении заболеваний мочевыводящей системы назначают по 0,6 г 2-3 раза в сутки. В изотоническом растворе натрия хлорида 1:13000 применяется для промывания гнойных ран, полостей; в гинекологии для спринцеваний; а также в виде глазных капель при лечении конъюнктивитов, кератитов, блефаритов.