Материал: KNIGA_Akusherstvo

генетической. и приобретенной тромбофилии и развитием тяжелых форм гестоза. Dekker et al., обследуя 101 пациентку, перенесшую тяжелые формы гестозов у 16% обнаружил снижение резистентности к активированному протеину С (АРС) и у 28,4% – антифосфолипидные антитела (АФА). Townson et al. выявил мутацию FV Leiden у 8,9% беременных с тяжелым гестозом и у 4,2%женщин с физиологической беременностью. Согласно нашим данным мутация МТНFR С677Т, обуславливающая развитие гипергомоцистеинемии, наиболее часто обнаруживается у беременных с гестозом. На сегодняшний день гестозы как клиническое проявление АФС включены в определение термина «антифосфолипидный синдром». По данным Backos et al гестоз развивается у 18% беременных с циркуляцией АФА. Сегодня можно утверждать, что тяжелые формы гестоза с развитием синдрома системного воспалительного ответа и полиорганной недостаточности, в том числе и некоторое формы HELLP-синдрома у пациенток с циркуляцией АФА, представляет собой не что иное, как катастрофическую форму АФС, основу патогенеза который составляет синдром системного воспалительного ответа. Вследствие недостаточной лабораторной диагностики АФС эти случаи не всегда своевременно диагностируется, что объясняет кажущуюся «экзотичность» катастрофического антифосфолипидного синдрома (КАФС). Таким образом, КАФС часто не диагностируется и не применяются рекомендуемые методы терапии. Следует отметить, что летальность при КАФС даже при своевременном лечении чрезвычайно высока и достигает 50%.

Риск возникновения гестоза значительно возрастает при сочетании генетически обусловленных тромбофилий с АФС. Наличие иммуннообусловленных нарушений в системе гемостаза может усугублять существующую тромбофилию, дополнительно способствовать развитию эндотелиальной дисфункции, прокоагулянтного состоянии, активации системного воспалительного ответа и оксидативного стресса – ключевых патогенетических процессов в формировании гестоза.

Согласно нашим данным, изолированные генетические дефекты системы гемостаза выявляются у 59% женщин с гестозами (у 44% – MTHFR, у 13% О – FV Leiden, у 2% – Pt G20210A), с сочетание АФА и генетически обусловленной тромбофилии – у 10%, а комбинированные генетически дефекты – у 15%.

Патогенез гестоза включает три основные составляющие:

ишемию плаценты, развивающуюся вследствие нарушения процессов плацентации;

тотальную эндотелиальную дисфункцию как результат формирования системного воспалительного ответа организма беременной;

плацентарные факторы, обеспечивающие взаимосвязь между, локальной гипоксией плаценты с развитием системного воспалительного ответа при гестозе.

Так, гестоз в настоящее время рассматривают как системное мультифакториальное заболевание, характеризующееся эндотелиальной дисфункцией,

431

вазоспазмом, активацией окислительных и дефицитом антиоксидантных механизмов, гиперлипидемией и гиперкоагуляцией. По современным представлениям; ключевую роль в патогенезе гестоза играет обусловленная ССВО эндотелиальная дисфункция, которая клинически проявляется классической триадой симптомов: гипертензией, протеинурией и отеками.

Степень активации системного воспалительного ответа определяет выраженность клинической картины: от бессимптомного становления патологического процесса при сохранении баланса между про- и противовоспалительными медиаторами, формирования тотальной эндотелиальной дисфункции и выраженных клинических проявлений гестоза, вплоть до развития синдрома ДВС и полиорганной недостаточности.

Становление гестоза происходит на ранних сроках беременности: ряд предрасполагающих факторов приводят к нарушению инвазии трофобласта, развитию недостаточности маточно-плацентарного кровотока и ишемии плаценты.

Несмотря на многочисленные исследования, это связующее звено, еще не до конца изучено. Предполагается, что оксидативный стресс плаценты приводит к активации системного воспаления в организме матери за счет нарушения баланса про- и противовоспалительных цитокинов, активации лейкоцитов. Ишемия плаценты, активированные лейкоциты, изменения липидного спектра, гипергомоцистеинемия, характерные для беременных с тестозом, приводят к развитию оксидативного стресса в организме матери, который не отделим от процессов воспаления.

Прогноз при гестозах значительно усугубляется при наличии фоновых нарушений гемостаза, обусловленных генетическими тромбофилиями и антифосфолипидным синдромом. При этом тяжелые формы гестоза нередко представляют собой ни что иное, как катастрофический антифосфолипидный синдром. Таким образом, связь системных синдромом и их взаимное усиливающее влияние очевидно.

При гестозе происходит постоянная активация тромбоцитарного и пркоагулянтного звеньев системы гемотаза с развитием хронического текущего синдрома ДВС, который является одной из главных причин интравиллезного тромбоза, нарушения маточно-плацентарного кровотока, возникновения фетоплацентарной недостаточности и нарушения функций различных органов. В результате генерализованного спазма артериол и образования тромбоцитарнофибриновых микротромбов происходит блокада микроциркулятроного русла и нарушение транскапиллярного обмена, развивается гипоксия. Эти процессы: приводят к формированию мультиорганных повреждений. Таким образом, диагностика гестоза не отделима от диагностики патологии системы гемостаза. Необходимо проводить развернутое исследование крови (включая определение D-димера, фрагментов протромбина F1+2, комплексов ТАТ; фибринопептида А, В).

Кроме того, ДВС-синдром является ключевым патогенетическим меха-

432

низмом в развитии таких акушерских осложнений, как кровотечения, ПОНРП, эмболия околоплодными водами, разрыв матки. Важнейшим фактором, способствующим развитию ДВС-синдрома являются предшествующие нарушения в системе гемостаза. Так, по данным Brenner et al. (2000), которые согласуются и с полученными нами данными, ПОНРП связана с генетическими и комбинированными формами тромбофилии. При сочетании субклинических нарушений в системе гемостаза с триггерными факторами (соматические заболевания, инфекция) становится возможным превышение «тромботического порога», происходит неконтролируемая активация процессов коагуляции и воспаления с развитием клинических проявлений ДВС-синдрома тромбогеморрагических осложнений и мультиорганной недостаточности.

Изменения в плаценте

Возникновение еще на ранних этапах гестоза хронической плацентарной недостаточности и хронической гипоксии плода сомнений в настоящее время практически не вызывает. Утяжеление гестоза, приводит к подавлению функциональной активности и компенсаторных возможностей фетоплацентарной системы, что сопровождается снижением маточно-плацентарного и плодовоплацентарного кровотока. При этом дети, родившиеся у матерей, страдавших при беременности гестозом, представляют собой группу высокого риска по различным нейрогормональным нарушениям в дальнейшем.

Морфологические изменения в плаценте хорошо изучены и подробно описаны. Связаны они, в первую очередь, с расстройством кровообращения, обусловленным нарушением микроциркуляции, микротромбообразованием, спазмом артериол и повреждением их эндотелия. Это приводит к полнокровию и тромбозу сосудов ворсин, отложению фибрина в межворсинчатых пространствах, возникновению кровоизлияний в базальную мембрану и межворсинчатые пространства, образованию петрификатов и отеку концевых ворсин, развитию инфарктов и некрозов и, наконец, уменьшению массы плаценты. В результате уменьшения количества концевых ворсин и изменений структуры синцития активность кровотока в плаценте может снижаться в два раза и более.

Морфологические изменения в плаценте коррелируют со степенью тяжести гестоза, вследствие чего прогноз для плода при тяжелом гестозе всегда сомнителен. Это диктует необходимость динамического наблюдения за состоянием плода. При этом вряд ли какой-либо один критерий можно рассматривать как абсолютно объективный и достаточный. Достоверна комплексная оценка состояния плода, т. е. оценка его биофизического профиля.

Изменения в почках

На важность оценки состояния почек при гестозе считают объем суточного диуреза наиболее важным признаком тяжести течения этого патологического состояния. О нарастании снижения суточного диуреза параллельно тяжести гестоза считают, что тяжелый гестоз нужно рассматривать как пограничное с острой почечной недостаточностью состояние.

433

Высокая чувствительность почек к гипоксии определяется уникальностью архитектоники ее кровеносной системы. В почках существуют два структурно и функционально разных (вплоть до разного гематокритного числа в разных сосудах) пути кровообращения: большой, или кортикальный, и малый, или юкстамедуллярный. Кортикальный путь, через который в физиологических условиях протекает 85-90% крови, схематически можно представить как приносящие артериолы, петли капилляров клубочков, отводящие артериолы, капилляры канальцев, венулы и т. д., т. е. путь, имеющий двойную капиллярную сеть. Следовательно, во второй капиллярной сети концентрация кислорода в крови заведомо меньше, чем в остальной капиллярной системе организма. Юкстамедуллярный путь имеет многочисленные анастомозы и артериовенозные сплетения, в связи с чем его рассматривают не только как фильтрационную, но и как дренажную систему. При его активации кровь сбрасывается в пирамиды мозгового вещества почек, минуя корковое вещество, что ведет к избирательной ишемии коры, вплоть до развития некрозов коркового слоя почки.

При гестозе активность почечного кровотока снижается, причем степень снижения коррелирует со степенью тяжести гестоза. Ишемизация ткани почек считается одной из основных причин появления протеинурии при гестозе. Она же приводит к снижению суточного диуреза и, возможно, часто встречающемуся при данном патологическом состоянии снижению концентрационной способности почек. Последнее проявляется уменьшением удельной плотности мочи. Следовательно, изогипостенурию при отсутствии хронического патологического процесса в почках можно рассматривать как одно из проявлений гестоза.

Другой причиной нарушений функции почек могут быть характерные для гестоза морфологические изменения, специфические в клубочковом аппарате и неспецифические в канальцевой системе, а именно: диффузное набухание эндотелиальных клеток клубочкового аппарата (гломерулярно-капиллярный эндотелиоз) и отложение в мезангиальном матриксе фибриноподобного материала и иммуноглобулинов классов М и, реже, G, приводящее к уменьшению просвета капиллярных петель клубочков. При выраженной артериальной гипертензии в почках формируется фокальный сегментарный гломерулярный гиалиноз. При тяжелом течении гестоза часто выявляются тяжелые ишемические изменения клубочков, дуговых и междольковых артериол, вплоть до очаговых инфарктов коркового слоя. В канальцах выявляются зернистость и вакуолизация клеток.

Одним из важнейших параметров функциональной активности почек является клубочковая фильтрация. Известно, что при беременности объем ее значительно увеличивается, причем происходит это преимущественно в I триместре. Если вне беременности нормальной считается клубочковая фильтрация, определяемая по клиренсу эндогенного креатинина, от 60 до 120 мл/мин, то в I триместре она возрастает в среднем до 135 мл/мин и выше. В последние

434

3 нед показатели клиренса креатинина возвращаются к таковым, наблюдаемым у небеременных женщин. В диапазоне же от начала II триместра до 35-36 нед М.М.Шехтман считает, что клиренс креатинина должен быть не ниже 7050 мл/мин, а ФАриас (1989) считает патологическим клиренс креатинина 100 мл/мин и менее. При легком течении гестоза, по нашим данным, клубочковая фильтрация существенно не снижается. Клиренс креатинина соответствует (98±2,6) мл/мин. При тяжелом течении гестоза клиренс эндогенного креатинина может быть ниже 60 мл/мин. При этом снижается и суточный диурез до 800 мл и менее, а в крови нарастают концентрации креатинина (верхняя граница нормы при беременности, по ФАриасу, 0,0704 ммоль/л, по И.С.Сидоровой – 0,13 ммоль/л) мочевины (верхняя граница нормы при беременности, по В.Н. Серову и соавт., 8,3 ммоль/л, по И.С.Сидоровой – 9 мммоль/л) и мочевой кислоты (верхняя граница нормы при беременности, по МА. Репиной, 354 ммоль/л). Особенно информативно изменение всех вышеперечисленных параметров в динамике.

Изменения функции печени

Функциональные и морфологические изменения печени при гестозе связаны с характерным для данного состояния нарушением микроциркуляции. Выраженные нарушения функции печени, возникающие нечасто и, как правило, при тяжелом течении гестоза, приводят к нарушению белкового, липидного, пигментного обмена и т. д.

Наблюдаемая иногда при тяжелом гестозе гипо- и диспротеинемия характеризуется снижением содержания общего белка в крови до 50-60 г/л и сдвигом альбумино-глобулинового коэффициента в сторону глобулинов (менее 1). Нарушение липидного обмена характеризуется снижением в крови концентрации фракции α-липопротеидов, или липопротеидов высокой плотности (норма 0,90-1,90 ммоль/л), и повышением фракции β-липопротеидов, или липопротеидов низкой плотности (норма 1,55-4,39 ммоль/л).

Снижение функциональной активности печени может приводить к нарушению процесса конъюгации (диглюкуронизации) билирубина, т. е. перевода токсичной фракции свободного адсорбированного на белках плазмы крови «непрямого» билирубина в нетоксичную фракцию связанного с глюкуроновой кислотой «прямого» билирубина. Это может сопровождаться как увеличением общего и фракции непрямого билирубина, так и снижением фракции прямого билирубина.

При тяжелом течении гестоза у 20% больных отмечается увеличение концентрации аминотрансфераз – аланинаминотрансферазы и (или) аспартатаминотрансферазы – до 20 мкмоль/л и выше.

Как клинический вариант гестоза с преимущественным тяжелым поражением печени описан НЕLLР-синдром (Н – hemolysis – гемолитическая анемия, ЕL – elevated liver enzymes – повышение концентрации ферментов печени в крови, LP – Low platelet count – снижение количества тромбоцитов в крови ниже 40 109/л/

435