Материал: 3292596

26 ОБМЕН БИЛИРУБИНА У ЗДОРОВЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ

альбумин новорожденного связывает свободный билирубин не так эффективно, как альбумин взрослого человека. Билирубинсвязывающая способность альбумина постепенно увеличивается после рождения и к 5 месяцам достигает показателей взрослых.

Свободный билирубин может вытесняться из связи с альбумином химически более активными соединениями — лекарственными препаратами (рис. 6), неэтерифицированными жирными кислотами. Нарушение билирубинсвязывающей способности альбумина при неонатальной гипербилирубинемии является одним из основных факторов, способствующих проникновению билирубина в клетки головного мозга. Если количество образующегося в организме ребенка билирубина превышает билирубинсвязывающую способность альбумина плазмы крови, его поступление в ткани резко возрастает.

Аминофиллин 1,24

Сульфаметоксазол 1,69

Моксалактам 1,63

Цефтриаксон 3

Цефметазол 2,01

Цефазолин 1,17

Карбенициллин 1,35

Азтреонам 1,12

Азлоциллин 1,33

Ампициллин 1,08

Вальпроевая кислота 1,09

Рис. 6. Сопоставление коэффициентов уменьшения билирубинсвязывающей способности альбумина плазмы крови при использовании отдельных лекарственных препаратов в терапевтических дозах (по данным Robertson A., Karp W., Broderson R. Bilirubin displacing e ect of drugs used in neonatology // Acta Paediatr Scand. 1991.

Vol. 80. P. 1119–1127)

ТРАНСПОРТ И КОНЪЮГАЦИЯ БИЛИРУБИНА 27

Прочность связывания билирубина с альбумином значительно снижается при гипоксемии, гиперкапнии, метаболическом ацидозе. Как было указано выше, при физиологическом рН крови свободный билирубин выделяется в кровь в виде дианиона. При развитии декомпенсированного ацидоза одна или обе валентности могут замещаться протонами водорода (Н+). В первом случае образуется моновалентный анион свободного билирубина, во втором — билирубиновая кислота. Оба являются высокотоксичными соединениями, которые в случае проникновения в клетки головного мозга блокируют процессы окислительного фосфорилирования и приводят к гибели нейронов.

Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера при декомпенсированном ацидозе облегчает поступление этих соединений в головной мозг и прежде всего в те его отделы, которые обладают высокой метаболической активностью. Повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера также способствуют гипоксемия, гиперкапния и гиперосмолярность плазмы крови. Наиболее часто поражаются подкорковые структуры головного мозга: базальные ядра, гипоталамус и нейроны ствола мозга. В результате развивается билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха).

Транспорт и конъюгация билирубина

Вкомплексе с альбумином билирубин поступает

вкровеносную систему печени. Перенос билирубина через плазматическую мембрану внутрь гепатоцита осуществляется белками-переносчиками системы глутатионтрансферазы, одним из которых является транспортный белок SLC21A6.

Активность специфических транспортных белков при рождении снижена и достигает активности взрослых только к 7–10-му дню. Низкая активность

28 ОБМЕН БИЛИРУБИНА У ЗДОРОВЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ

транспортных белков в первые дни жизни, даже при отсутствии гемолиза и достаточной концентрации альбумина, может способствовать нарастанию свободного билирубина в сыворотке крови новорожденного. Мутации в промоторной части гена, кодирующего белок SLC21A6, могут приводить к затяжной конъюгационной желтухе.

В печени молекулы билирубина связываются с глюкуроновой кислотой. Реакция связывания происходит в эндоплазматической сети гепатоцитов в результате воздействия уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ). УДФГТ синтезируется в митохондриях печеночных клеток. Под ее действием поэтапно образуется сначала моноглюкуронид, а затем диглюкуронид билирубина (рис. 7 на цветной вклейке). В норме у взрослых прямой (связанный) билирубин состоит из диглюкуронида билирубина на 70% и на 30% — из моноглюкуронида. При снижении активности УДФГТ выявляют повышение уровня в сыворотке крови непрямого билирубина сыворотки крови в большей степени за счет моноглюкуронида билирубина.

Конъюгационная система печени созревает с 20-й по 40-ю неделю внутриутробного периода. Активность УДФГТ у детей при рождении резко снижена (примерно в 100 раз по сравнению со здоровым взрослым человеком), чем и объясняется низкая скорость конъюгации билирубина в первые дни. Пусковыми факторами для повышения активности данного фермента являются родовой стресс и увеличение концентрации свободного билирубина в плазме крови в первые дни. К 3–4-му дню активность уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы достигает 10% от уровня взрослых (при этом способность клеток печени новорожденного образовывать моноглюкуронид билирубина выше, чем диглюкуронид билирубина) и продолжает повышаться в течение