Рифампицин
5) По характеру действия:
Оказывают либо бактериологическое действие (это способ подавлять рост и размножение бактерий. Поэтому задачей организма является «добить» их и вывести из организма), либо бактерицидное действие (вызвать гибелб бактерий).
6) По спектру действия:
-с узким спектром действия
-с широким спектром дейстивия
18. Генетические и биохимические механизмы антибиотикорезистентности. Основные принципы рациональной антибиотикотерапии
Антибиотикорезистентность - устойчивость микроорганизмов к антимикробным химиопрепаратам.
Различают природную резистентность и приобретённую.
Природная устойчивость связана с генетическими особенностями данного вида микроорганизмов, выражающимися в отсутствии той или иной мишени. Так, микоплазмы лишены клеточной стенки, поэтому на них не действуют в-лактамы и гликопептиды.
Приобретённая устойчивость - чрезвычайно острая проблема, встающая сейчас перед врачами. Она по существу отражает эволюционные перспективы микроорганизмов.
При действии достаточных концентраций антибиотика многие микроорганизмы погибают, однако всегда есть несколько микробных клеток, оказывающихся к веществу устойчивым. Далее они могут дать начало штамму (штаммам), которые чрезвычайно устойчивы к действию одного или нескольких противомикробных препаратов.
Генетическая устойчивость реализуется в результате:
- мутаций в геноме, при этом идёт селективный отбор мутантов, устойчивых к антибиотику;
- перенос трансмиссивных плазмид резистентности;
- мигрирующие генетические элементы - IS-последовательности или транспозоны - могут являться источниками генов, определяющих устойчивость к антибиотикам;
- экспрессия генных кассет интегронами. Принцип этого явления уже оговаривался, но следует вспомнить, что генные кассеты - мелкие фрагменты ДНК, как раз и несущие гены устойчивости, однако данные гены не экспрессируются, поскольку не имеют промотора. Интегроны - протяжённые последовательности ДНК бактерий (они стабильны, к миграции не способны), причём имеют в своём составе промотор P (помимо гена интегразы и сайта рекомбинации att), за счёт которого и происходит экспрессия соответствующих генов кассет, включаемых в интегрон.
Биохимические аспекты приобретённой устойчивости:
- выработка ферментов, которые разрушают антибиотик;
- нарушение проницаемости бактериальной клетки для антибиотика;
- эффлюкс, или механизм активного выброса. При таком варианте устойчивости антибиотик в клетку попадает, но не может подействовать, поскольку с помощью специальной помпы выбрасывается из клетки (см. рисунок ниже)
- модификация мишени, когда антибиотик, проникая в клетку, не может ни на что подействовать, потому что молекулярно «заточен» под определённые структуры;
- «биохимический шунт», когда происходит смена основного метаболического пути на иной, но на которой антибиотик уже подействовать не может.
- защита мишени
Принципы рациональной антибиотикотерапии.
1) Это выделение возбудителя заболевания.
2) Определение чувствительности к антибиотикам
3) Значение фармакогинетики и динамики препарата.
19. в-лактамные антибиотики. Классы, механизмы действия. Защищенные в-лактамы
в-лактамные антибиотики. Основу их молекулы составляет в-лактамное кольцо. Препараты этой группы характеризуются самой высокой избирательностью действия: они убивают бактерии и не оказывают влияния на клетки микроорганизма, так как последние не имеют главного компонента клеточной стенки бактерий -- пептидогликана. В связи с этим в -лактамные антибиотики являются наименее токсичными для макроорганизма;
К ним относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы.
Входящее в состав их молекул бета-лактамное кольцо и обеспечивает выраженный бактерицидный эффект, который проявляется блокированием синтеза элементов клеточной стенки возбудителя. Однако многие бактерии умеют вырабатывать специальный фермент, который нарушает строение кольца, тем самым лишая антибиотик его главного оружия. Именно поэтому использование в лечении препаратов, не имеющих защиты от бета-лактамаз, неэффективно. Сейчас все большее распространение получают антибиотики бета-лактамной группы, защищенные от действия бактериального фермента. В их состав включают вещества, блокирующие синтез бета-лактамаз, например, клавулоновую кислоту. Именно так создаются защищенные бета-лактамные антибиотики (такие как "Амоксиклав"). К другим ингибиторам бактериального фермента относятся "Сульбактам" и "Тазобактам".
Пенициллины.
Пенициллины содержат в-лактамное кольцо, соединённое с пятичленным циклом.
Различают природные и полусинтетические пенициллины.
Природные пенициллины выделены из соответствующих источников. Различают: бензилпенициллин (в виде натриевой или калиевой соли), новокаиновая соль бензилпенициллина + бензатина бензилпенициллин (так называмое депо препарата), феноксиметилпенициллин (является кислотоустойчивым).
Полусинтетические пенициллины делятся на несколько групп:
- антистафилококковые (оксациллин) - эффективны в отношении S. pyogenes;
- расширенного спектра (ампициллин, амоксициллин);
- антисинегнойные, которые делятся на 2 группы:
- ингибиторозащищённые пенициллины - комбинация какого-либо пенициллина с ингибитором в-лактамаз. Классическим примером является комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты.
Механизм действия: пенициллины, как и все в-лактамные антибиотики, нарушают синтез клеточной стенки.
В синтезе клеточной стенки участвует фермент, состоящий из 2-х доменов, соединённых линкером: транспептидаза, которая строит пептидные фрагменты пептидогликана, и гликозилтрансфераза, которая соединяет N-ацетилглюкозамин и N-ацетилмурамовую кислоту. Именно данный фермент ингибируют пенициллины. Таким образом, пенициллины оказывают бактерицидное действие.
Спектр действия: по спектру действия распределим все пенициллины на 3 группы (спектр действия увеличивается сверху вниз):
I. Узкого спектра действия:
- антистафилококковые пенициллины - устойчивы к действию стафилококовых в-лактамаз;
- антисинегнойные - активны в отношении Pseudomonas aeruginosa;
II. Природные пенициллины активны в отношении следующих микроорганизмов: грамположительные кокки (стрептококки, стафилококки), грамотрицательные кокки (нейссерии), палочки (дифтерийная, сибирская язва), спорообразующие анаэробы (клостридии), неспорообразующие анаэробы (пептострептококки) и спирохеты (бледная трепонема, боррелии);
III. Пенициллины расширенного спектра. Активны в отношении гемофильной палочки, представителей сем. Enterobacteriaceae (E. coli, Ptoteus spp., Shigella spp., Salmonella spp.) + те микроорганизмы, которые были перечислены для природных пенициллинов. Кроме того, амоксициллин активен в отношении Helicobacter pylori и используется для её эрадикации.
Цефалоспорины.
Это в-лактамные антибиотики, которые очень похожи по структуре на пенициллины, но само в-лактамное кольцо соединено с 6-членным циклом.
Механизм действия цефалоспоринов ничем не отличается от действия пенициллинов.
Касательно спектра действует очень простое правило: чем больше поколение, тем шире спектр:
- 1-е поколение - антибиотики активны в основном в отношении грамположительных кокков;
- 2-е поколение - антибиотики практически похожи на цефалоспорины первого поколения, однако активны также в отношении представителей семейства Enterobacteriaceae (клебсиеллы, кишечная палочки, протеи, шигеллы, сальмонеллы и т.д.);
- 3-е поколение - к спектру действия добавляется гемофильная палочка, а также два препарата - цефтазидим и цефоперазон - активны в отношении синегной палочки. Устойчивы к действию в-лактамаз;
- 4-е поколение - эти антибиотики прекрасно проходят через ГЭБ (гемато-энцефалический барьер), легко проникают через клеточную стенку грамотрицательных бактерий (активны в отношении синегнойной палочки), выше активность в отношении кокков. Очень устойчивы к действию в-лактамаз, поэтому часто используются при лечении внутрибольничных инфекций;
- 5-е поколение - антибиотики показали хорошее действие против MRSA-штаммов (метициллиноустойчивых золотистых стафилококков) и VRSA-штаммов (ванкомицинустойчивых золотистых стафилококков).
Карбапенемы.
Наиболее важные препараты этой группы - имипенем, меропенем.
Из всех в-лактамов имеют самый широкий спектр:
- активны в отношении большинства грамположительных бактерий (кроме MRSA и MRSE);
- анаэробы (кроме Clostridium difficile);
- большинство грамотрицательный бактерий
Очень устойчивы к действию в-лактамаз.
Монобактамы.
Наиболее важным препаратом является азтреонам. Узкий спектр действия (активность в отношении грамотрицательных бактерий).
Устойчивы к действию в-лактамаз.
20. Антибиотики - ингибиторы синтеза белка, классы
Подавляющие белковый синтез.
Нарушение синтеза белка может происходить за счет блокирования связывания транспортной т-РНК с различными субъединицами рибосом (30S - аминогликозиды, 50S - макролиды) или с информационной и-РНК (на 30S субъединице рибосом - тетрациклины), т.е. на всех уровнях, начиная с процесса считывания информации с ДНК и кончая взаимодействием с рибосомами. Поэтому эта группа антибиотиков самая многочисленная.
Это и аминогликозиды, и макролиды, и тетрациклины, и хлорамфеникол (левомицетин), нарушающий синтез белка микробной клеткой на стадии переноса аминокислот на рибосомы. При этом интересно отметить, что аминогликозид гентамицин, угнетая белковый синтез в бактериальной клетке, способен нарушать синтез белковой оболочки вирусов, и поэтому может иметь противовирусное действие.
Прежде всего ещё раз отметим, что к антибиотикам, нарушающим синтез бактериального белка, относятся:
- макролиды;
- тетрациклины;
- аминогликозиды;
- линкозамиды;
- левомицетины
Макролиды.
Механизм действия макролидов связан с тем, что они связываются с 50S субъединицей рибосом, тааким образом нарушается прохождение мРНК вдоль рибосомы.
У макролидов преимущественно бактериостатический тип действия.
Макролиды могут применяться в отношении следующих микроорганизмов:
- грамположительныекокки;
- Haemophilus influenze;
- Bordetella pertussis;
- Corynebacterium diphtheriae;
- Campylobacter spp.;
- Helicobacter pylori;
- M. avium (однако макролиды не используются для лечения туберкулёза. Данный возбудитель в принципе не вызывает туберкулёз у человека, и ситуация контаминации им возможна лишь в очень ослабленном организме, при этом часто возникает ВИЧ-инфекция, когда и приемлемо использовать данный антибиотик);
- Toxoplasma gondii (используется спирамицин);
- спирохеты (терапия сифилиса).
Линкозамиды.
Наиболее важным препаратором является природное вещество линкомицин и хлорированный полусинтетический дериват - клиндамицин.
Механизм действия аналогичен макролидам.
Спектр действия макролидов достаточно узок:
- грамположительные кокки;
- неспорообразующие анаэробы
Левомицетины.
Наиболее важным антибиотиком здесь является хлорамфеникол, который, подобно макролидам и линкозамидам, блокирует 50S субъединицу рибосом.
Тип действия - статический, достаточно широкий спектр:
- грамположительные кокки;
- грамотрицательные кокки;
- палочки (гемофильная, кишечная, сальмонеллы, шигеллы, дифтерийная палочка);
- спирохеты;
- риккетсии;
- актиномицеты;
- споро- и неспорообразующие анаэробы
Тетрациклины.
Это крупномолекулярные антибиотики, в молекуле которых присутствуют 4 цикла, что и лежит в основе названия.
Тип действия антибиотиков - статический.
Механизм действия антибиотиков связывают с их способностью связываться с 30S-субъединицей рибосом, при этом нарушается синтез белковой молекулы
Фармакокинетика. Важным аспектном применения тетрациклинов является изучение их фармакокинетики.
При пероральном приёме данные антибиотики хорошо абсорбируются в кишечнике, их биодоступность 85-90%. На всасывание очень сильно влияет параллельный приём пищи: молоко за счёт кальция, препараты железа, препараты цинка, антациды (за счёт магния, алюминия) существенно снижают целевую концентрацию тетрациклинов в плазме.
Поскольку тетрациклины являются высоколипофильными веществами, они распределяются во многие ткани и органы, особенно хорошо кровоснабжаемые: печень, почки, селезёнка, костный мозг и т.д. Легко проникают через ГЭБ, плацентарный барьер, при этом попадают в грудное молоко.
Выводятся в основном почками, некоторая часть выводится с желчью.
21. Микоплазмы. Строение, биологические особенности
Микоплазмы - это прокариоты, отличительной биологической особенностью которых является отсутствие регидной клеточной стенки; это самостоятельная группа живых организмов, они не произошли ни от каких бактерий и не могут реверсировать в какие-либо виды бактерий. Они принадлежат семейству Mycoplasmatacea. Это семейство включает два рода, играющих определенную роль в патологии человека. ( Mycoplasma -включает 107 видов, Ureoplasma - 7 видов).