Материал: В.И.Чуешов, Л.А.Мандрыка, А.А. Сичкарь Оборудование и основы проектирования химико-фармацевтических производств

2.9. Оборудование для производства жидких

лекарственных форм в стерильных и асептических условиях

Промышленное производство инъекционных, инфузионных раство­ ров, глазных капель характеризуется высокой степенью развития, так как в его основе лежит широкое использование автоматизированных линий. На стадии приготовления растворов используется ёмкостное обо­ рудование - реакторы, которые могут раб.qтать под давлением. С целью пре

..

• •

зования окалины. Время пребывания ампул вместимостью 2 мл составляет

30 мин.

Пр111щю, работы уста1t0вю1 110 напош1ен11я амr ул: транспортная система работает пошаговым способом и состоит из входного наклонного дискового бункера, подающего цилиндра, при помощи которого ампулы из дискового бункера перемещаются на гребенчатый шаговый подающий ме­ ханизм поперечного выталкивателя, который обеспечивает транспорти­ ровку ампул в промежутках между отдельными операциями и спускного жёлоба, металлической иглы, которая при наполнении перемещается вверх. В автоматах предусмотрен узел обработки ампул инертным газом перед наполнением и перед запаиванием. Ампулы в течение процесса на­ полнения должны быть строго центрированы. Центрирование может быть

осуществлено посредством: призматического выреза, в который ампулы помещены;· зажимными к.цещами с четырёхточечным контактом; вращаю­ щимися рамками. Передвижение ампул обеспечивается сочленённым бес­ конечным транспортёром, или гребенчатым шаговым подающим механиз­ мом или в специальных патронах. Одновременно наполняются 6 ампул (в зависимости от типа оборудования). Каждую точку наполнения обслужи­ вает отдельный поршневой насос. Корпус насоса выполнен из стекла, а поршень может быть стеклянным, керамическим или металлическим со специальной обработкой поверхности. Работа дозирующего устройства контролируется датчиком, который в случае отсутствия ампулы (флакона) блокирует подачу раствора. Запаивание ампул осуществляется при помо­ щи горелок, работающих на смеси природного газа и кислорода. Оплав­ ленные концы ампулы захватываются клещами, которые удаляют излишки капилляра. В процессе запаивания ампулы вращаются.

больших затрат времени, рабочей силы и пространства. В настоящее .время на предприятиях используют специально разработанные автоклавы­ стерилизаторы, в которых вып9лняются все перечисленные операции. Сте­ рилизатор представляет четырёхугольный сосуд, работающий под высо­ ким давлением. Двери автоклава оборудованы запорным устройством с предохранителем, которое препятствует открыванию дверей, если в рабо­ чем пространстве избыточное давление. Внутренние части стерилизатора изготовлены из высоколегированной жаропрочной стали с электрополи­ ровкой поверхности. Стерилизатор оснащён предохранительным клапа­ ном, мановакууметром и термографом. Подача пара осуществляется в нижней части стерилизатора.

Наполненные ампулы, помещённые в специальные перфорирован­ ные короба укладываются на тележку, размещённую в специальной раме. Из этой рамы тележка с коробами переносится в стерилизатор. В стерили-

заторе проводят следующие операции: стерилизацию; проверку ампул на герметичность в окрашенном растворе; мойку и ополаскивание ампул обессоленной водой; сушку.

После проведения стерилизации в камере при помощи вакуумного насоса создаётся разрежение и идёт её заполнение красящим раствором. Затем красящий раствор откачивается из камеры, а ампулы двоекратно промываются водой очищенной. Далее осуществляется сушка ампул. В камере создаётся разрежение и сушка осуществляется при невысоких-тем­ пературах. По окончании сушки прекращается подача пара, в камеру по­ ступает очищенный воздух. Цикл стерилизации длится около 3 часов и он полностью автоматизирован.

11, Оборудование используемое в производстве инъекционных, инфу­ зионных растворов и глазных капель на стадии стерилизации одинаково.

Впроизводстве инъекционных и инфузионных растворов использу­

•ется перспективный технологический процесс - лнофнлизация. Этот ме­ тод применяется при изготовлении инъекций и инфузий легкоразлагаю­ щихся веществ. Стерильный водный раствор лекарственного вещества за­ мораживают в стерильном контейнере, а затем лёд и связанную воду в асептических условиях удаляют сублимацией и вакуумной сушкой. Сушку замораживанием можно проводить в первичной упаковке (флаконе, бу­ тьшке, ампуле из стекла или пластика).

Оборудование для ведения процессов лиофилизации w,u холодной сублимации. Лиофнлизация - это процесс удаления растворителя из за­

мороженного продукта в условиях глубокого вакуума. Если нагревать за­ мороженное вещество при постоянном давлении, которое ниже значения давления, при котором существует тройная точка - вещество из твёрдого вещества переходит в газообразное, минуя жидкую фазу. Это явление ис­ пользуется для получения фармацевтических препаратов термолабильных веществ (ферментов, вакцин, препаратов крови, антибиотиков и др.). Лио­ фильной сушка называется потому, чт<> порошки, получаемые методом

.. сублимации очень гигроскопичны и хорошо растворяются в процессе при­ готовления из них инъекционных и инфузионных растворов. Высушивание исходных растворов или суспензий осуществляется в ампулах, флаконах, бутылках из стекла или полимерных материалов.

В состав установки для лиофильной сушки входят: сублимационная камера, внутри которой расположены пластины для размещения продукта; конденсатор; охлаждающий компрессор для сублимационной камеры и для конденсатора; двухступенчатая вакуумная установка; насос.

Сублимационная камера - это та часть установки, где из заморожен­ ного препарата в условиях глубокого вакуума происходит испарение рас­ творителя, пары которого далее поступают в конденсатор-холодильник. Заrру,зка продукта в камеру может осуществляться сверху через съёмную крышку или через боковую дверь камеры. Внутри камеры расположены плиты, на которых и размещается высушиваемый продукт. Плиты выпол­ няют функцию нагревающего агента, но иногда и охлаждающего. Нагрев

г лит осуществляется при помощи встроенных трубок, по которым подаёт­ ся теплоноситель. Если замораживание г родукта осуществляется прямо в сублимационной камере, для охлаждения плит используют охлаждающий контур (охлаждение фреоном). Сублимационные камеры изготавливают из высоколегированных сталей с электрополировкой поверхностей. Из суб­ лимационной камеры парь . воды переходят в конденсатор, где они минуя жидкую фазу конденсируются в виде льда на сильно охлаждённые (до -60 - -80°С) плиты конденсатора. В установках иногда работает по два конден­ сатора. Один размораживается, а другой работает.

Очень важное место в сублимационных установках занимает двух­

ступенчатый вакуумный насос, потому что процесс сублимации пойдёт беспрепятственно, если парциальное давление паров воды будет ниже 1,33 Па. Основные условия правильного ведения сушки:

правильный выбор скорости замораживания и окончательной темпера­ туры замороженного продукта;

-поддерживание вакуума на оптимальном уровне в процессе сушки, а в конце процесса достижение минимального значения 0,4 Па;

-удерживание минимальной температуры поверхностей конденсатора, а в конце сушки достижения минимальной температуры -70°С;

подвод к поверхности материала максимального количества тепла, но так чтобы материал не таял.

Согласно международному стандарту GМР упаковка и её соответ­

ствие современным требованиям имеют особое значение для стерильных лекарственных препаратов. Анализ зарубежного фармацевтического рынка

показал широкое использование полимерных материалов для изготовле­ ния: флаконов для таблеток и капсул; флаконов для инфузионных раство­

ров, офтальмологических растворов, вакцин, препаратов крови и других жидких лекарственных форм; пластиковых контейнеров для инфузионных

растворов и препаратов крови. В качестве примера рассмотрим розлив сте­ рильных растворов в пластмассовые флаконы на оборудовании "bottle-pack 321" фирмы ROММELAG. Это система, которая формирует флакон и за­ полняет его стерильным раствором в асептических условиях. Данна тех­ нологическая линия герметична, защищена от неумелого обращения, не­ прерывна. За несколько секунд из гранул пластика формируется готовая упаковка. Из разогретой массы прессуется флакон, который вначале обра­ батывается стерильным сжатым воздухом, далее через канал вакуумирова­ ния воздух удаляется из фла·конаи он на участке шприцевого заполнения заполняется дозой стерильного раствора. Таким способом возможно изго­ товление ёмкости для доз от 0,1 до 50 мл. Готовая продукция представляет собой моноблоки, состоящие из нескольких контейнеров (от 2 до 15 штук). Все трубопроводы по подаче продукта от подающих резервуаров до запра­ вочных игл можно очищать и промывать без разборки.

Для размещения системы "bottle-pack 321" не обязательно требует­ ся помешение с контролируе Iм классом чистоты; стерильность в системе обеспечивается за счёт постоянного потока воздуха, создающего зону по-

56

вышен1юго давления возле заправочной иглы (при наличии поломок или неиспраrтостей фасовка мгновенно прекращается). Линия представляет собой пошюстью замкнутый контур, который можно очищать и стерили­ зовать, начиная от резервуара с продуктом и заканчивая упаковкой. В ма­ шину встроена система фильтрации воздуха, все подготовительные и про­ изводственные процессы имеют высокий уровень авто атизации.

2.1 О. Оборудование производства фармацевтических аэрозолей

мумом 640-650°С для устранения или ослабления остаточных внутренних напряже11ий.

На стеклянные аэрозольные баллоны на роторных или конвейерных машинах наносится полиэтиленовое или поливинилхлоридное защитное покрытие, в котором выполняется отверстие (одно или несколько) диамет­ ром 1 ,5 . 3,0 мм для выход.а пропеллента и препарата в случае разрушения баллона. На покрытые баллоны методом трафаретной печати наносится красочный текст, содержащий название препарата и другие необходимые

надписи.

Изготовление алюминиевых баллонов. Моноблочные алюминие­ вые баллоны могут быть изготовлены центробежным литьем под давлени­ ем или путем глубокой вытяжки из листового алюминия. В настоящее время во вGех странах алюминиевые баллоны изготавливаются пу-rем вы­ давливания их из плоской заготовки на мощных прессах ударного выдав­ ливания. Самой сложной и трудоемкой операцией в изготовлении моно­ блочного баллона является образование конусной части с горловиной под клапан. Образование горловины производится на специальных высокопро­ изводительных многошпиндельных конусообразующих автоматах в 12, 14 и более операций, в зависимости от диаметра баллона.

Последовательность изготовления баллонов: листовой алюминий со склада поступает на разматывающее и выпрямляющее устройство, после чего на прессе из него вырубаются диски необходимого размера (в зависи­ мости от диаметра получаемого баллона). Диски по подъемному транспор­ теру подаются в загрузочно-накопительное устройство. После накопления партии дисков они поочередно поступают в моечную машину, машину для полоскания раствором ПАВ и в сушилку. Высушенные диски через сбо­ рочно-загрузочное устройство по транспортеру направляются в печь отжи­ га. Оrожженные диски подъемным транспортером через накопительно­ загрузочное устройство поступают в машину для смазки. После чего по двум каналам они направляются на прессы выдавливания баллонов, а за­ тем в машину на обрезку неровного края. Вытя.нутые баллоны после об­ резной машины nневмотранспортом по двум каналам последовательно по­ ступают на конусообразующие машины и машины формования горловины. Готовые баллоны по транспортеру поступают в моечН)Ю секционную ма­ шину, где последовательно обрабатываются различны\fи моющими рас­ творами, ополаскиваются и сушатся. Высушенные баллоны по транспорте­ рам поступают на машины внутренней лакировки, затем по конвейеру в печь полимеризации. Лакированные баллоны подаются на установку окра­ ски грунтом, подсушиваются в печи и поступают на машины для литогра­ фирования. Высушенные в печи готовые баллоны после упаковки посту­ пают на склад.

Изготовление пластмассовых баллонов. Как и вся полимерная та­ ра, пластмассовые аэрJ}Зольные баллоны изготавливаются вакуум­ формованием (моноблочные) или литьем под давлением (двухдетальные)

."

••

.. .

••

на формовочных или литьевых машинах Для их изготовления разrnбnты­ вается специальная оснастка (формы или пресс-формы), в ко1орых из по­ лимера происходит формообразование баллонов.

Надпись на полимерных баллонах может быть выполнена методом трафаретной печати, тиснением или другим способом.

Производство клапа11110-расnылительных систем

Технология производства клапанно-распылительных систем сос:тоит из четырех основных стадий:

1 - изготовление пластмассовых деталей (корпус клапана, шток, рас­ пылитель, насадка, сифонная трубка, защитный колпачок);

2 - изготовление резиновых деталей-(прокл ка, манжеты, отсекате- ли); 3 - изготовление металлических деталей (капсулы, чашки, пружины);

4 - сборка и испытание.

В настоящее время все операции по изготовлению клапанно­ распылительных систем и их сборке сосредоточены на одном предпри­ ятии. Все процессы автоматизированы. Пластмассовые детали изготавли­ ваются в мноrоrнездных пресс-формах на высокопроизводительных литье­ вых машинах.

Сифонные трубки изготавливаются на экструдерах передавливанием расплавленного полимера через фильеру необходимого сечения.

Резиновые детали изготавливаются путем прессования в мноrоrнезд­ ных пресс-формах или вырубки из листовой резины.

Капсулы (чашки) lfЛапанов изготавливаются из листового алюминия путем ударного прессования, с последующим анодированием или электро­ полировкой поверхности.

Пружины изготавливаются из нержавеющей пружинной проволоки или из обычной пружинной проволоки с последующим кадмированием на специальных навивочных автоматах. Операции сборки клапанно­ распьmительных систем и их контроль осуществляются на полуавтомати­ ческом и автоматическом оборудовании.

Приготовление и транспортировка смесей пропеллентов

Наиболее сложными и специфичными операциями для предприя1Ий

по производству аэрозольных упаковок является приготовление смесей сжиженных пропеллентов и подачи их на линию наполнения.

В настоящее время в России предприятиями химической промыш­ ленности организовано производство только одной смеси хладонов l l и 12 в соотношении 50:50. Если же рецептура предусматривает друrое соотно­ шение хладонов или других смесей, их готовят различными способами на

спеЦJ\3ЛЬНЫХ учаСТI\ЗХ.

На рис.2.23 показана наиболее простая технологическая схема такого участка. Например, необходимо приготовить смесь хладонов 12 и 114. Хладоны поступаIQJ на участок в специальных бочках по 500 кг. Бочки при