Материал: Травень В.Ф. - Органическая химия. В 3 т. Т. 2

Дополнения!

ЛЕКАРСТВА — ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОЛА. АНТАГОНИСТЫ И АГОНИСТЫ

В живых организмах встречаются многочисленные соединения, содержащие бензольный фрагмент. Среди них в первую очередь следует назвать α-аминокислоты, в молекулах которых имеется бензольное кольцо.

Поскольку человеческий организм не обладает способностью биохимически синтезировать бензольное кольцо, и фенилаланин, и тирозин относятся к числу так называемых незаменимых аминокислот. Такие аминокислоты поступают в наш организм только с пищей.

В качестве еще одного характерного примера органического соединения, содержащего бензольный фрагмент, можно вспомнить ранее упомянутый женский стероидный половой гормон эстрадиол.

H3C OH

H

HH

HO

эстрадиол

Уже эти примеры показывают, что производные бензола могут быть совместимы с биологическими субстратами. Еще более в этом убеждают рассмотренные ниже примеры лекарственных препаратов.

Как было показано ранее в этой главе, на основе реакций SEAr и последующих превращений в молекулу бензола могут быть введены разнообразные функциональные группы. Оказывается, что каждая такая группа определенным образом трансформирует не только химическое поведение арена. Некоторые из функциональных групп сообщают соот-

ветствующей молекуле и фармакологические свойства. Такие группы называют фармакофорами. К ним, безусловно, следует отнести карба-

мидные, сложноэфирные и эфирные группы. Это видно на примере фенацетина и парацетамола, которые относятся к группе ненаркотических анальгетиков (болеутоляющие средства).

Интересно, что парацетамол является метаболитом фенацетина и, как

установлено, является лекарством при применении и того, и другого средства. Фенацетин поэтому следует рассматривать как пролекарство. Параце-

тамол часто применяют в качестве жаропонижающего средства. Особенно эффективной оказывается комбинация парацетамола с аспирином (ацетилсалициловая кислота). В этом случае усиливается и жаропонижающий, и болеутоляющий эффект. Кроме того (и это очень важно), парацетамол защищает слизистую оболочку желудка от раздражающего действия ацетилсалициловой кислоты.

COOH

OCOCH3

аспирин

Как работают лекарства? В чем состоят функции фармакофорных групп?

Одно из главных свойств молекулы соединения, обладающего фармакологическим эффектом, заключается в его способности эффективно взаимодействовать с соответствующим рецептором — активным фрагментом протоплазмы клетки. Такое взаимодействие оказывается возможным лишь в

том случае, если молекула лекарства и рецептор имеют в своих структурах совместимые фрагменты — так называемые комплементарные участки. Об-

разно говоря, такие участки должны подходить друг к другу как ключ к замку. При этом взаимодействие лекарство–рецептор, как правило, не обусловлено образованием прочных ковалентных связей. Более значимыми в таком взаимодействии оказываются водородные и координационные связи, ван-дер-ваальсовы и электростатические силы.

В некоторых случаях фиксация молекулы лекарства на рецепторе, блокирующая его активную поверхность, сама по себе уже оказывается причи-

ной фармакологического эффекта. Так работают лекарства, действующие по принципу антагонистов.

Одним из наиболее характерных примеров успешной работы лекарства по типу антагониста является фармакологический эффект белого стрептоцида (п-аминобензолсульфамид): молекула п-аминобензолсульфамида блокирует на рецепторе место связывания п-аминобензойной кислоты (ПАБ), выводит эту кислоту из биохимического цикла синтеза дигидрофолиевой кислоты, жизненно необходимой для нормального развития бактерий, и оказывает тем самым выраженный антибактериальный эффект.

фрагмент ПАБ

Многие лекарства работают по типу агониста. Такие соединения, помимо способности связываться с рецептором, обладают еще и соответствующим физиологическим эффектом («внутренняя активность»). Одной из разновидностей такой активности могут быть, например, конформационные изменения в белковой части рецептора, сопровождаемые изменениями в проходимости ионных каналов, а следовательно, и в доступе или прекращении доступа соответствующих ионов. Баланс ионов в клетке, в свою очередь, имеет важнейшее значение для ее нормального функционирования. Ионы Na , K , Ca2 , в частности, участвуют в передаче нервных сигналов.

По типу агонистов работает, например, ряд гидроксипроизводных бензола, являющихся нейромедиаторами.

HO H

HO NH2

HO

норадреналин

Нейромедиаторами называют небольшие молекулы, которые под действием электрического сигнала высвобождаются из одной нервной клетки и достигают рецептора на другой нервной клетке. Раздражая или блокируя его, они влияют, таким образом, на передачу нервного сигнала.

В частности, норадреналин выполняет функции нейромедиатора во многих структурах, где находятся нервные окончания; его спектр действия широк. Некоторые из рецепторов, где работает норадреналин, связаны с дыхательными путями; другие — с сердечно-сосудистой системой. Эта универсальность норадреналина является, кстати, и его серьезным недостатком. Принимая, например, это лекарство как средство для облегчения состояния при обострении бронхиальной астмы, пациент рискует вызвать сердечный приступ.

Произведя модификацию молекулы норадреналина, химики получили лекарства, обладающие более высокой избирательностью. Например, изопреналин облегчает течение астмы и имеет менее выраженные побочные эффекты.

Сальбутамол является еще более избирательным средством против астмы.