Материал: Травень В.Ф. - Органическая химия. В 3 т. Т. 2
Реакции ипсо-замещения |
91 |
РЕАКЦИИ ИПСО-ЗАМЕЩЕНИЯ
Обсуждая синтетические возможности реакций электрофильного замещения в производных бензола, следует обратить внимание на реакции так называемого ипсо-замещения, нередко сопровождающие нормальный ход реакций SEAr. Особенностью реакций ипсо-замещения является то, что электрофильной атаке в ароматическом субстрате подвергается не связь С—Н, а связь С—R, где R — заместитель, ранее введенный в бензольное кольцо. В качестве заместителей, удаляемых при ипсо-замещении, можно отметить сульфогруппу, алкильные группы, атомы галогенов, ацильные и карбоксильную группы.
Ниже приведены примеры реакций ипсо-замещения.
В реакции нитрования [12, 13]:
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
NO2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
OCH3 |
|
|
|
|
|
|
OCH3 |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
CH(CH3)2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
NO2 |
|
|||||
2-изопропил-5-метиланизол |
|
|
|
|
2-нитро-5-метиланизол |
||||||||||
C(CH3)3 |
|
|
|
|
C(CH3)3 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
NO2 |
|
|
(20%) |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
C(CH3)3 |
|
|
|
|
NO2 |
|
|||||||||
|
OCH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OCH3 |
|
|||
CH3O |
OCH3 |
NO2 |
|
|
CH3O |
OCH3 |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COCH3 |
|
|
|
|
|
|
NO2 |
|
||||||
3,4,5-триметоксиацетофенон |
|
|
|
|
3,4,5-триметоксинитробензол |
||||||||||
|
Br |
|
|
|
|
|
|
|
|
Br |
|
||||
|
|
|
|
|
HNO3 + H2 SO4 |
|
|
|
(34%) |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Br |
NO2 |
92 |
|
|
|
|
|
|
Для углубленного изучения |
В реакции бромирования [14, 15]: |
|
|
|
||||
|
OH |
|
OH |
||||
Br |
|
Br |
Br |
|
Br |
||
|
|
|
Br |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
Br |
||||
3,5-дибром-4-гидрокси- |
2,4,6-трибромфенол |
||||||
бензойная кислота |
|
|
|
||||
К числу реакций ипсо-замещения следует относить и реакции протолиза замещенных бензолов, в которых под действием протона как электрофила от производного бензола отщепляется находящийся в нем заместитель. С одной из таких реакций, а именно с десульфированием бензолсульфокислоты, мы уже встречались в разд. 9.2.2.
Известны также реакции дезалкилирования алкилбензолов действием хлорида алюминия и хлороводорода, а недавно обнаружены примеры протодебромирования. Нагреванием при высокой температуре замещенных бромбензолов в присутствии смеси бромоводорода с уксусной кислотой удается гладко отщепить атом брома. Реакция протекает с высокой избирательностью: из полизамещенного бензола удаляется атом брома, находящийся в орто- и пара-положениях к сильному ориентанту I рода [16].
|
OH |
|
OH |
||||
Cl |
|
Br |
|
Cl |
|||
|
|
HBr + CH3COOH |
|
|
|||
|
|
|
|||||
|
|
|
|
(фенол, t) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
NO2 |
|
NO2 |
||||
2-бром-4-нитро-6-хлорфенол |
4-нитро-2-хлорфенол (60%) |
||||||
NH2
Br Br
Br
Br
NH COCH3
1. HBr + CH3COOH
(фенол, t)
2. (CH3CO)2O
Br
2,3,4,6-тетраброманилин |
3-бромацетанилид (92%) |
Анилин и фенол в этих реакциях выполняют роль акцепторов, связывающих электрофильный бром.
Реакции ипсо-замещения под действием протона находят применение при получении замещенных бензолов заданного строения. При этом заместитель, способный к ипсо-замещению, вводят в бензольное ядро на одном из начальных этапов многостадийного синтеза. Как правило, этот замести-
Реакции ипсо-замещения |
93 |
тель обеспечивает согласованную ориентацию заместителей в получаемом производном бензола. С этим производным проводят необходимые реакции, после чего соответствующий заместитель удаляют. Далее приведены примеры таких синтезов. В этих синтезах ипсо-удаляемый заместитель выполняет в бензольном ядре роль защитной группы.
Получение о-бромэтилбензола:
|
|
|
|
CH2CH3 |
CH2CH3 |
|||||||||||||
CH2 |
|
CH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
H3PO4 |
|
|
|
|
|
H2SO4 |
|
|
|
|
|
Br2, Fe |
|
|||||
|
|
|
||||||||||||||||
|
t |
|
|
|
|
t |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
этилбензол |
SO3H |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
этилбензол-4-сульфокислота |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2CH3 |
|
|
|
|
CH2CH3 |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Br |
H2SO4 , 50% |
|
|
Br |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
t |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
SO3H |
|
|
|
|
2-бром(этил)бензол |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
2-бром(этил)-4-сульфокислота |
||||||||||||||
В данном синтезе роль защитной группы выполняет сульфогруппа. Ее вводят для требуемой ориентации последующей реакции электрофильного бромирования, а затем удаляют.
Получение 2-метилбензофенона:
CH3 |
CH3 |
CH3 |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COC6H5 |
|
|
|
(CH3)3CCl |
|
|
|
C6H5COCl |
|
|
|
AlCl3 |
||
|
|
|
||||||||||
|
|
AlCl |
|
|
|
|
AlCl3 |
|
|
|
|
C6H5 |
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
толуол |
C(CH3)3 |
C(CH3)3 |
||||||||||
|
|
|
|
|||||||||
|
|
4-трет-бутил- |
2-метил-5-трет- |
|||||||||
|
|
|
|
толуол |
бутилбензофенон |
|||||||
CH3
COC6H5
2-метилбензофенон
В этом синтезе функцию защитной группы выполняет трет-бутильная группа. Ее вводят, чтобы защитить реакционноспособное пара-положение от действия ацилирующего агента, после чего удаляют.
94 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Дополнения |
|
Получение 2,6-дихлоранилина: |
|
|
|
|
|
|||||
NH2 |
|
NH2 |
|
|
|
NH2 |
||||
|
|
NaClO3 |
|
Cl |
Cl |
Cl |
|
Cl |
||
|
|
|
|
|
|
HBr + CH3COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
HCl |
|
|
|
|
(анилин, t) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Br |
|
Br |
|
|
2,6-дихлоранилин |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
п-броманилин |
4-бром-2,6-дихлоранилин |
|
(86%) |
|||||||
К этому синтезу необходимо сделать следующее пояснение. Оптимальная схема получения п-броманилина обсуждается в т. III, разд. 23.4.3, а смесь хлората натрия и НСl на первой стадии следует рассматривать как источник хлора, который и выполняет роль электрофильного агента.
Задача 9.7. Предложите оптимальный путь синтеза 4-бром-2-нитроэтилбензола, исходя из бензола.
Задача 9.8. Запишите уравнения реакций, с помощью которых из анизола можно полу-
чить следующие соединения: |
|
|
а) 2-бром-4-нитроанизол; |
б) 4-бром-2-нитроанизол; |
в) п-метоксистирол. |
Дополнения!
МЕТАБОЛИЗМ. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ТОКСИЧНОСТЬ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Почему многие производные бензола являются ценными лекарствами и биологически активными соединениями, а сам бензол исключительно токсичен? Один из факторов, определяющих уровень токсичности того или иного органического соединения, попавшего в организм человека, зависит от способности этого соединения к превращениям в физиологических условиях.
Процесс превращений органических и биоорганических субстратов, ко-
торый поддерживает нормальное функционирование живого организма, называют метаболизмом. Такими субстратами являются в том числе и био-
логически активные соединения, постоянно образующиеся и трансформирующиеся в организме. В частности, можно говорить о метаболизме углеводов как о биохимическом цикле, поддерживающем энергетический
потенциал организма (см. т. III, гл. 26). Процессы метаболизма углеводов, белков и липидов относят к первичным метаболическим процессам. Эти про-
цессы протекают по общим механизмам во многих живых организмах и определяются едиными элементами генетического кода этих организмов.
В этом разделе мы остановимся подробнее на метаболизме посторонних органических субстратов (так называемых ксенобиотиков), т. е. попавших в
Метаболизм. Фармакологические свойства и токсичность… |
95 |
живой организм орально или через органы дыхания в качестве различных
пищевых добавок, стимуляторов, лекарств, а также веществ, загрязняющих окружающую среду. Метаболические процессы такого рода называют вторичными. Они также крайне важны для химика, поскольку специфичны
для каждой группы веществ. В частности, знание путей трансформации лекарств помогает химику правильно определить стратегию органического синтеза, направленного на получение веществ с требуемыми фармакологическими свойствами.
Конечно, требования к метаболизму лекарств и токсических веществ, попавших в организм с табачным дымом или выхлопными газами автомобилей, неодинаковы. Как правило, лекарства должны обладать пролонгированным действием и не подвергаться быстрому метаболизму. Напротив, желательно, чтобы токсические вещества, попавшие в наш организм, как можно быстрее претерпевали метаболические превращения и были выведены из него. Знание природы метаболических процессов ксенобиотиков как раз и позволяет правильно оценивать степень их токсичности и принимать необходимые меры предосторожности.
Способность органических веществ к метаболизму зависит от многих факторов. Сравним для примера структурные формулы бензола, бензойной кислоты и толуола:
COOH CH3
бензол |
бензойная |
толуол |
|
кислота |
|
Не так уж велики структурные различия у молекул этих веществ. Однако если попадание бензола в организм человека должно быть категорически исключено вследствие его высокой токсичности, то бензойная кислота разрешена для применения в качестве консерванта ряда пищевых продуктов. Причина заключается в том, что бензойная кислота, попадая в организм человека, в нем не задерживается. Она растворяется в воде и быстро выводится. Напротив, бензол в организме не претерпевает быстрых превращений, накапливается в нем, вызывая тяжелые поражения печени и крови. Кстати, именно по причине способности к метаболизму толуол на несколько порядков менее опасен, чем бензол. Толуол в организме сравнительно быстро окисляется и превращается в бензойную кислоту.
Только некоторые лекарства выводятся из организма неизменными. Большинство лекарственных средств подвергается метаболизму. Метаболические реакции протекают в печени, почках, кишечнике. В этих реакциях участвуют многочисленные ферменты. И хотя пути метаболизма органических соединений в живом организме во многом зависят от тех физиологических условий, в которых протекают соответствующие биохимические реак-