Динамика выработки антител. Первичный и вторичный иммунный ответ.

Первичный ответ- при первичном контакте с возбудителем (антигеном), вторичный- при повторном контакте. Основные отличия:

- продолжительность скрытого периода (больше- при первичном);

- скорость нарастания антител (быстрее- при вторичном);

- количество синтезируемых антител (больше- при повторном контакте);

- последовательность синтеза антител различных классов (при первичном более длительно преобладают IgM, при вторичном- быстро синтезируются и преобладают IgG- антитела).

Вторичный иммунный ответ обусловлен формированием клеток иммунной памяти. Пример вторичного иммунного ответа- встреча с возбудителем после вакцинации.

Роль антител в формировании иммунитета.

Антитела имеют важное значение в формировании приобретенного постинфекционного и поствакцинального иммунитета.

1. Связываясь с токсинами, антитела нейтрализуют их, обеспечивая антитоксический иммунитет.

2. Блокируя рецепторы вирусов, антитела препятствуют адсорбции вирусов на клетках, участвуют в противовирусном иммунитете.

3. Комплекс антиген- антитело запускает классический путь активации комплемента с его эффекторными функциями (лизис бактерий, опсонизация, воспаление, стимуляция макрофагов).

4. Антитела принимают участие в опсонизации бактерий, способствуя более эффективному фагоцитозу.

5. Антитела способствуют выведению из организма (с мочой, желчью) растворимых антигенов в виде циркулирующих иммунных комплексов.

IgG принадлежит наибольшая роль в антитоксическом иммунитете, IgM- в антимикробном иммунитете (фагоцитоз корпускулярных антигенов), особенно в отношении грамотрицательных бактерий, IgA- в противовирусном иммунитете (нейтрализация вирусов), IgAs- в местном иммунитете слизистых оболочек, IgE- в реакциях гиперчувствительности немедленного типа.

ИММУННЫЙ ОТВЕТ

            Иммунные реакции принято подразделять на два типа: гуморальный и клеточный. Первый основан на наличии АТ, второй - на действии активированных Т-лимфоцитов.

            Иммунный ответ гуморального типа - это ответная на определённый АГ реакция системы иммунитета, которая характеризуется пролиферацией клона В-лимфоцитов и дифференцировкой их в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины. Краткая схема иммунного ответа гуморального типа представлена на рисунке.

Рис. Схема иммунного ответа гуморального типа.

(М-макрофаг; Т-инд. - Т индуктор; Тх - Т-хелпер; В лф.- В-лимфоцит; ПК - плазматическая клетка; Ил-1 и Ил-2- интерлейкин 1 и 2; Инф- интерферон; BSF-1 - фактор стимуляции В-клеток; АГ-антиген; HLA - молекулы главного комплекса гистосовместимости).

            Иммунный ответ клеточного типа характеризуется выработкой большого количества антигенспецифических активированных Т лимфоцитов, часть которых непосредственно выполняет функцию эффекторов, а другие клетки синтезируют особые медиаторы, или лимфокины (рис.).

Рис. Схема иммунного ответа клеточного типа.

(Т пр.ц. - предшественник Т цитотоксической клетки; Т ц. - цитотокси-

ческий Т лимфоцит; Т пр.х. - предшественник Т хелпера).

Цитокины

В развитии иммунного ответа важную роль играют цитокины. Они действуют как на малых, так и больших расстояниях, обеспечивают взаимодействие между разными категориями иммунокомпетентных клеток, а также выполняют роль эффекторных молекул иммунных реакций. Они являются теми посредниками, которые обеспечивают связь иммунной системы с гемопоэзом (стволовыми кроветворными клетками), с эндокринной и нервной системами. Через них иммунная система оказывает регуляторное влияние на различные органы и ткани, может активировать или подавлять их функции, регулировать метаболизм, процессы физиологической и репаративной регенерации. К группе цитокинов относятся: интерлейкины – макромолекулы, продуцируемые лимфоцитами; монокины, продуцируемые моноцитами/ макрофагами; интерфероны; факторы некроза опухоли; хемокины, которые способны регулировать хемотаксис и активность лейкоцитов, а также воспалительные реакции. Многие цитокины принадлежат к семейтсву гемопоэтинов: ГМ-КСФ, Г-КСФ, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15.

Таким образом, цитокины – это низкомолекулярные белки с регуляторными свойствами.

Свойства цитокинов

 Цитокины имеют молекулярную массу, не превышающую 30 кD. Их основными продуцентами являются лимфоциты. Кроме лимфоцитов их секретируют макрофаги, гранулоциты, ретикулярные фибробласты, эндотелиальные клетки и другие типы клеток.

Цитокины в крови содержатся в очень маленьких концентрациях (пг/мл). Свое действие на клетки-мишени они оказывают через специфический собственный рецептор. Связывание их с рецептором приводит к экспрессии определенных генов в клетке-мишени и, как следствие, к изменению ее активности. Цитокины участвуют в аутокринной, паракринной и эндокринной регуляции различных типов клеток.

В иммунокомпетентной ткани они регулируют процессы активации клеток, пролиферации и дифференцировки, продукцию антител и переключения их синтеза с одного класса на другой.

Цитокинам присуще плейотропность, синергизм и антагонизм в действии, каскадность эффектов и избыточность

Плейотропность – это способность одного и того же цитокина вызывать различные биологические эффекты у различных типов клеток-мишеней. Синергизм цитокинов проявляется в том, что эффекты двух цитокинов намного выше, чем сложенные эффекты отдельных цитокинов. Антагонизм в действии цитокинов проявляется в том, что одни цитокины способны подавлять или нейтрализовать эффекты других цитокинов. Каскадность в действии цитокинов наблюдается в случае, когда действие одного цитокина на клетку-мишень приводит к продукции этой клеткой другого цитокина, который, воздействуя на вторую клетку-мишень, вызывает выработку новых цитокинов и т.д. Под избыточностью понимают способность клеток продуцировать цитокины со сходными биологическими эффектами. Многие цитокины обладают свойствами гормонов и факторов роста. Цитокины в основном продуцируются после активации клетки, их секреция носит кратковременный характер, свою активность проявляют от нескольких часов до нескольких дней. Как правило, многие цитокины способны вырабатываться разными типами клеток и действовать на различные типы клеток.

Биологическая характеристика цитокинов

 Цитокины вместе с клетками-продуцентами и клетками-акцепторами формируют единую сеть, которая регулирует и контролирует взаимодействия между множеством клеток как лимфомиелоидного комплекса, так и клетками других систем организма. Среди множества биологических эффектов и реакций, опосредуемых цитокинами, главными являются иммунные реакции, воспалительный ответ, регуляция гемопоэза, ангиогенез, репаративные процессы в тканях. Их действие является антиген-неспецифическим, они способны воздействовать на любые клетки, содержащие соответствующие рецепторы и находящиеся в адекватной физиологической активности. Схема цитокиновой сети приведена на рисунке 3-4.

Следует заметить, что большинство выявленных эффектов цитокинов определены в условиях ин витро, при добавлении их в культуру клеток в нефизиологических концентрациях. Цитокины редко, если вообще действуют в одиночку. Как правило, наблюдаемый конечный эффект является результатом комплексного действия цитокинов, иногда обладающих антагонистическими свойствами. Основные характеристики известных цитокинов приведены ниже.

Интерлейкин 1 (ил-1)

 ИЛ-1β обнаруживается, как правило, только в секреторной форме. Действует локально и системно. Продукцию ИЛ-1β макрофагами стимулируют бактериальные продукты (например, ЛПС), ФНО, сам ИЛ-1, а также взаимодействие их Т-лимфоцитами (СD4+-клетками). Интерлейкин-1 является костимулятором Тн-клеток, вместе с антигеном активирует Т-лимфоциты и запускает их в пролиферацию, увеличивает экспрессию на клетках рецептора к ИЛ-2 и его продукцию, стимулирует образование Т-клетками цитокинов (ИЛ-3, ИЛ-6, КСФ). ИЛ-1 является кофактором активации и пролиферации В-клеток, активирует НК-клетки, повышает адгезию макрофагов и нейтрофилов, усиливает экспрессию молекул ICAM на эндотелиальных клетках сосудов.

При системном действии ИЛ-1β наблюдаются следующие эффекты. Воздействие на гипоталамус приводит к повышению температуры тела, развитию лихорадки, сонливости, снижению аппетита; при воздействии на печень – продукции белков острой фазы воспаления (С-реактивного белка, амилоида А, альфа-2 макроглобулина, фибриногена). ИЛ-1β является основным медиатором воспалительных реакций. Многие эффекты он опосредует в синергизме с ФНОα и ИЛ-6.

Интерлейкин 2 (ил-2)

Продуцируют цитокин Тн-клетки. ИЛ-2 относится к короткодистантным медиаторам, является аутокринным и паракринным регулятором иммунокомпетентных клеток.

ИЛ-2 активирует Т-клетки (Тн, ТЦЛ), индуцирует их переход из фазы G1 в S-фазу клеточного цикла. Выступает в качестве фактора пролиферации Т-клеток, способен поддерживать рост Т-клеток в культуре. ИЛ-2 определяет величину Т-клеточного иммунного ответа.

ИЛ-2 стимулирует пролиферацию НК-клеток и увеличивает литический потенциал НК-клеток, Т-киллеров. Добавление ИЛ-2 в культуру лимфоцитов приводит к образованию ЛАК-клеток, способных оказывать противоопухолевое действие. На В-лимфоциты действие ИЛ-2 проявляется в стимуляции их пролиферации и дифференцировки в плазматические клетки.

ИЛ-2 стимулирует экспрессию на клетках собственного рецептора (ИЛ-2R), выработку ИНФ-γ и ФНОβ.

Интерлейкин 3 (ИЛ-3).

Продуцентами ИЛ-3 являются Тн-клетки, НК-клетки, тучные клетки. Цитокин действует на гемопоэтические клетки, стимулирует их пролиферацию и дифференцировку. Он также оказывает действие на тучные клетки, стимулирует их созревание и продукцию ими гистамина.

Интерлейкин 4 (ИЛ-4).

Синтезируется Тн2-клетками, тучными клетками, НК-лимфоцитами. ИЛ-4 обеспечивает развитие Тн2-клеток из предшественников, стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, экспрессию на них молекул ГКГ 2 класса, индуцирует переключение синтеза иммуноглобулинов на класс IgЕ.

ИЛ-4 стимулирует рост тучных клеток, усиливает экспрессию на них рецепторов к IgЕ.

ИЛ-4 участвует в противогельминтной защите организма, повышает экспрессию молекул ГКГ 2 класса на макрофагах, молекул адгезии (ICAM-1) на эндотелиальных клетках, моноцитах, эозинофилах. Эндотелиальные клетки под влиянием ИЛ-4 секретируют белок МСР-1 и хемокины, которые действуют активирующе на эозинофилы.

ИЛ-4 относится к противовоспалительным цитокинам, оказывает блокирующее действие на эффекты, вызываемые ИНФ-γ, такие, как продукция ИЛ-1, оксида азота и простагландинов.

Интерлейкин 5 (ИЛ-5)

Основными продуцентами являются Тн2-клетки, тучные клетки. ИЛ-5 стимулирует пролиферацию и дифференцировку активированных В-лимфоцитов, индуцирует переключение синтеза иммуноглобулинов на IgА.

Цитокин также оказывает стимулирующее действие на эозинофилы, индуцируя выброс ими основного белка, оказывающего повреждающее действие на гельминты. Интерлейкин 5, способствует эозинофилии при гельминтозах.

Интерлейкин 6 (ИЛ-6)

Клетками-продуцентами цитокина являются моноциты, макрофаги, Тн2-клетки, костномозговые стромальные клетки, фибробласты, гепатоциты и др.

ИЛ-6 является индуктором созревания В-клеток в плазматичесмкие клетки, выработки ими антител. В синергизме с ИЛ-3 оказывает активирующее действие на миелоидные стволовые клетки. Цитокин является мощным стимулятором выработки белков острой фазы воспаления клетками печени. Способен усиливать пролиферацию эндотелиальных клеток.

ИЛ-6, как и ИЛ-1, относится к цитокинам системного действия. Способствует развитию воспалительной реакции.

Интерлейкин 7 (ИЛ-7)

Продуцентами являются стромальные клетки костного мозга и тимуса. Цитокин действует на стволовые лимфоидные клетки, важен для ранних этапов дифференцировки Т- и В-лимфоцитов.

Интерлейкин-8 (ИЛ-8)

Продуцентами цитокина являются активированные макрофаги, эндотелиальные клетки, фибробласты. Относится к хемокинам, вызывающим направленную миграцию лейкоцитов в очаг воспаления.

Интерлейкин 9 (ИЛ-9)

Основным продуцентом являются Тн-клетки. Действует как митоген на различные типы иммунокомпетентных клеток, поддерживает их пролиферацию в отсутствие антигенного стимула. Участвует в реакциях организма на паразитарную инфекцию, в аллергических и воспалительных реакциях.

Интерлейкин 10 (ИЛ-10)

Вырабатывается Тн2 и Тн3-клетками. Относится к многофункциональным цитокинам. ИЛ-10 способен подавлять активацию и эффекторные функции Т-клеток, НК-клеток, моноцитов и макрофагов и продукцию этими клетками ряда цитокинов (ИЛ-12, ФНОβ), в том числе и провоспалительных (ИЛ-1, ФНОα, ИНФγ).

Цитокин также оказывает угнетающее действие на экспрессию на активированных АПК молекул гистосовместимости 2 класса, выработку макрофагами бактерицидных факторов (оксида азота, активных форм кислорода). Является важным эндогенным регулятором иммунных и воспалительных процессов в легких.

Интерлейкин 11 (ИЛ-11)

Вырабатывается стромальными клетками костного мозга и лимфоидных органов. Стимулирует дифференцировку пре-В-клеток, клеток мегакариоцитарного ряда, поддерживает рост плазмоцитов, в печени стимулирует синтез белков острой фазы воспаления.

Интерлейкин 12 (ИЛ-12)

Клетками-продуцентами являются макрофаги, В-лимфоциты, дендритные клетки, нейтрофилы. ИЛ-12 стимулирует формирование из наивных Т-цитотоксических лимфоцитов Т-киллеров, пролиферацию НК-клеток, повышает их цитолитический потенциал. Цитокин стимулирует выработку клетками ИНФγ. В свою очередь, ИНФγ стимулирует выработку ИЛ-12. ИЛ-4 и ИЛ-10 подавляют этот процесс. У людей с генетическим дефицитом продукции ИЛ-12 или дефектом рецепторов наблюдается системное диссемилирование слабо патогенных бактерий. ИЛ-12 является важным фактором в формировании противотуберкулезного иммунитета.

Интерлейкин 13 (ИЛ-13)

Вырабатывается активированными Тн-клетками. По ряду свойств сходен с ИЛ-4. Способствует переключению синтеза иммуноглобулинов на IgG4 и IgЕ, подавляет антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, оказывает противовоспалительное действие, подавляет продукцию провоспалительных цитокинов. Оказывает регуляторное влияние на экспрессию клеточных молекул CD72, HLA-DR и мембранного IgМ.

Интерлейкин 14 (ИЛ-14)

Продуцируется Т-клетками. Усиливает пролиферацию активированных В-лимфоцитов.

Интерлейкин 15 (ИЛ-15)

Вырабатывается многими типами клеток (почек, легких, плаценты, фабробластами, эпителиальными клетками, моноцитами крови, Т-клетками). Цитокин стимулирует Т-клеточную пролиферацию, повышает экспрессию на клетках маркеров активации и молекул адгезии (CD69, ICAM, LFA-1); поддерживает пролиферацию внутриэпителиальных γТ-клеток. ИЛ-15 участвует в развитии и поддержании функциональной активности НК-клеток. Является комитогеном пролиферации и дифференцировки активированных В-лимфоцитов.

Интерлейкин-16 (ИЛ-16)

Клетками-продуцентами являются Т-лимфоциты, преимущественно CD8+, и эозинофилы. ИЛ-16 присутствует в очагах воспаления, богатых Т-лимфоцитами и эозинофилами. Является хемоаттрактантом для CD4+ Т-лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов. Действует через молекулы CD4+, используя их в качестве лиганд. Индуцирует экспрессию молекул 2 класса ГКГ на клетках, а также рецептора ИЛ-2, повышает содержание внутриклеточного кальция, индуцирует продукцию цитокинов Тн-клетками. Цитокин супрессирует антиген-индуцированную пролиферацию CD4+ Т-клеток.

Интерлейкин 17 (ИЛ-17)