Материал: Сыровая А.О. и др Аминокислоты глазами химиков, фармацевтов, биологов. Т. 2

Фумаровая + ацетоуксусная кислота

Рис. 10. Блокада путей метаболизма фенилаланина и тирозина.

При наследственном дефекте этого фермента гомогентизиновая кислота в большом количестве обнаруживается в крови и моче. Моча при стоянии на воздухе, а также при добавлении к ней щелочи становится черной. Это объясняется окислением гомогентизиновой кислоты кислородом воздуха и образованием в ней алкаптона ("захватывающий щелочь"). Гомогентизиновая кислота из крови проникает в ткани − хрящевую, сухожилия, связки, внутренний слой стенки аорты, вследствие чего появляются темные пятна в области ушей,

носа, щек, на склерах. Иногда развиваются тяжелые изменения в суставах.

Тирозин, кроме того, является исходным продуктом для образования красящего вещества кожи и волос − меланина. Если превращение тирозина в меланин уменьшено из-за наследственной недостаточности тирозиназы (рис.10, блок д),

возникает альбинизм.

61

Алкаптонурия ("чѐрная моча")

Причина заболевания – дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты

(см. рис. 8). Для этой болезни характерно выделение с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты, которая, окисляясь кислородом воздуха,

образует тѐмные пигменты алкаптоны.

Это метаболическое нарушение было описано ещѐ в XVI веке, а само заболевание охарактеризовано в 1859 г. Клиническими проявлениями болезни,

кроме потемнения мочи на воздухе, являются пигментация соединительной ткани

(охроноз) и артрит. Частота − 2-5 случаев на 1 млн новорождѐнных. Заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу. Диагностических методов выявления гетерозиготных носителей дефектного гена к настоящему времени не найдено 10 .

Альбинизм При наследственном дефиците тирозиназы в меланоцитах нарушается

синтез меланинов и развивается заболевание – альбинизм.

Причина метаболического нарушения - врождѐнный дефект тирозиназы.

Этот фермент катализирует превращение тирозина в ДОФА в меланоцитах. В

результате дефекта тирозиназы нарушается синтез пигментов меланинов.

Клиническое проявление альбинизма (от лат. albus - белый) – отсутствие пигментации кожи, сетчатки глаз и волос. У больных часто снижена острота зрения, возникает светобоязнь. Длительное пребывание таких больных под открытым солнцем приводит к раку кожи. Частота заболевания 1:20 000.

Нарушение синтеза катехоламинов (см. рис. 8) может вызывать различные нервно-психические заболевания, причѐм патологические отклонения наблюдаются как при снижении, так и при увеличении их количества 18, 19 .

Болезнь Паркинсона Заболевание развивается при снижении активности тирозинмонооксигеназы

и ДОФА-декарбоксилазы, что приводит к недостаточности дофамина в чѐрной

62

субстанции мозга. Это одно из самых распространѐнных неврологических заболеваний (частота 1:200 среди людей старше 60 лет). При этой патологии снижена активность тирозингидроксилазы, ДОФА-декарбоксилазы.

Заболевание сопровождается тремя основными симптомами: акинезия

(скованность движений), фригидность (напряжение мышц), тремор

(непроизвольное дрожание).

Дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер и как лекарственный препарат не используется.

Для лечения паркинсонизма используют: заместительную терапию препаратами-предшественниками дофамина (производными ДОФА) – леводопа,

мадопар, наком и др. подавление инактивации дофамина ингибиторами МАО – депренил, ниаламид, пиразидол и др. Депрессивные состояния часто связаны со снижением в нервных клетках содержания дофамина и норадреналина.

Гиперсекреция дофамина в височной доле мозга наблюдается при шизофрении

18, 19 .

Тирозинемия Некоторые нарушения катаболизма тирозина в печени приводят к

тирозинемии и тирозинурии [23-27].

Тирозинемия – заболевание, связанное с дефицитом активности фумарилацетоацетатгидроксилазы. «Виновный» ген локализован на 15-й

хромосоме 15q23-q25. Мутации приводят к нарушению метаболизма тирозина с повреждением печени, почек, периферических нервов. Первым пораженным органом является печень, в течение первых месяцев жизни отмечаются начальные проявления печеночной дисфункции с отдаленным исходом в цирроз и печеночную карциному. Как правило, присутствует повреждение тубулярного транспорта с развитием тяжелого рахита ввиду потери фосфатов. У некоторых пациентов развивается нефрокальциноз и почечная недостаточность. Возрастание уровня тирозина и метионина в сыворотке вызывают появление «капустного»

63

запаха от больных. Различают 3 типа тирозинемии: тирозинемия типа 1 (тирозиноз), тирозинемия типа II (синдром Рихнера—Ханхорта), тирозинемия типа III, тирозинемия новорождѐнных (кратковременная), тирозинемия типа 1 (тирозиноз).

Причина заболевания – дефект фермента фумарилацетоацетатгидролазы,

которая катализирует расщепление фумарилацетоацетата на фумарат и ацетоацетат (рис. 8). Накапливающиеся метаболиты снижают активность некоторых ферментов и транспортных систем аминокислот. Патофизиология этого нарушения достаточно сложна.

Заболевание приводит к тяжелой патологии печени и почек иногда до летального исхода. Острая форма тирозиноза характерна для новорождѐнных.

Клинические проявления – диарея, рвота, задержка в развитии. Без лечения дети погибают в возрасте 6-8 мес. из-за развивающейся недостаточности печени.

Хроническая форма характеризуется сходными, но менее выраженными симптомами. Гибель наступает в возрасте 10 лет. Содержание тирозина в крови у больных в несколько раз превышает норму. Для лечения используют диету с пониженным содержанием тирозина и фенилаланина.

Тирозинемия типа II (синдром Рихнера-Ханхорта).

Причина – дефект фермента тирозина-минотрансферазы. Концентрация тирозина в крови больных повышена. Для заболевания характерны поражения глаз и кожи, умеренная умственная отсталость, нарушение координации движений. Тирозинемия типа III – очень редкая форма тирозинемии,

проявляющаяся судорогами, атаксией и умственной отсталостью.

Тирозинемия новорождѐнных (кратковременная).

Заболевание возникает в результате снижения активности фермента п-

гидроксифенилпируватдиоксигеназы, которая приводит к патологии глаз, кожным нарушениям и неврологическим осложнениям. Фермент превращает п-

гидроксифенилпируват в гомогентизиновую кислоту (рис. 7). В результате в

64

крови больных повышается концентрация п-гидроксифенилацетата, тирозина и фенилаланина. При лечении назначают бедную белком диету и витамин С.

Лечение этих заболеваний, как и фенилкетонурии — диетическое ограничение белка – диетотерапия [27-35].

Основным в терапии является назначение низкотирозиновой,

низкофенилаланиновой диеты, приводящей к уменьшению поражения почек,

однако воздействие диеты на поражение печени менее определено. Однако в большинстве случаев, прогрессирование заболевания у детей с тирозинемией 1

типа контролировать одной только диетой не удается. Поэтому, на сегодняшний день, применение нитизинона (Орфадина) (NutriCare International, США) –

средства, подавляющего фермент 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу считается эффективным лечением. Острые печеночные кризы и неврологические кризы не возникают у пациентов, находящихся на лечении нитизиноном [36].

Аминокислоты как лекарственные препараты и БАДы

Тирозин – монопрепараты, L-Тирозин / L-Tirosine (Арго, Украина), L-

Тирозин. Биологическое действие тирозина: стресс-протекторное, психостиму-

лирующее, регулирующее функции щитовидной железы и надпочечников,

нормализующее пониженное АД, противоаллергическое, антидепрессантное,

подавляющее аппетит, снимающее зависимости, улучшающее интеллектуальные функции. Препараты с фенилаланином лучше принимать перед сном или вместе с продуктами питания, содержащими большое количество углеводов.

Рекомендуется для нормализации работы щитовидной железы, для снятия стресса, головных болей, нервных расстройств. Тирозин подавляет аппетит,

способствует уменьшению отложения жиров, способствует выработке меланина и улучшает функции надпочечников, щитовидной железы и гипофиза.

В медицинской практике широко применяются L-тирозин и его производные. Растворы тирозина в водных растворах глюкозы используются при паркинсонизме, для быстрого выведения больных из шокового состояния, снятия

65