Засоби, що впливають на систему лейкотрієнів. Блокатори біосинтезу лейкотрієнів
У генезі атопічної бронхіальної астми важливу роль відіграють лейкотрієни. Лейкотрієни утворюються із арахідонової кислоти за участі ферментів, одним з яких є 5-ліпоксигеназа. Вона міститься в тучних клітинах, еозинофілах, моноцитах, нейтрофілах.
Існують препарати, які вибірково блокують цей фермент. Одним із них є зилеутон. Препарат пригнічує 5-ліпоксигеназу і порушує синтез лейкотрієнів, при цьому активність циклооксигенази не змінюється. У результаті розвивається протизапальний і брнохолітичний ефекти. При призначенні всередину препарат добре всмоктується. Максимальна концентрація в крові накопичується через 2-2,5 години. Зилеутон на 93% зв`язується з білками плазми. Препарат застосовують при бронхіальній астмі. Крім того, його протизапальний ефект може бути використаний при виразковому коліті і ревматоїдному артриті. Препарат має такі побічні ефекти, як лихоманка, стомлюваність, головний біль, запаморочення, болі у м`язах, диспепсичні розлади.
Блокатори лейкотрієнових рецепторів
Блокатори лейкотрієнових рецепторів - новий клас проти-астматичних препаратів. Аколат (зафірлукаст) блокує лейкотрієнові рецептори С4, Е4 і D4 і таким чином попереджає розвиток ефектів відповідних лейкотрієнів. Аколат усуває бронхоспазм, зменшує проникність судин і пригнічує виділення бронхіального секрету. Таким чином, він впливає на різні етапи розвитку синдрому бронхіальної обструкції.
Препарат призначають усередину за 1,5-2 години до їди двічі на день. Ступінь зв`язування аколату з білками плазми досягає 99%. Стійкий клінічний ефект спостерігається через тиждень від початку приймання. Виводиться препарат із організму головним чином через печінку (90%). Аколат легко проникає через плаценту, екскретується з молоком матері. Не можна призначати аколат разом із теофіліном.
Препарат застосовують для профілактики і базисної терапії атопічної та “аспіринової” бронхіальної астми, астми фізичного навантаження та індукованої холодним повітрям.
Аколат можна комбінувати із глюкокортикоїдами, -адреномі-метиками і стабілізаторами мембран тучних клітин.
Препарат потрібно приймати регулярно, навіть у ті періоди, коли симптоми бронхіальної астми відсутні. Особливо необхідно дотримуватися регулярності приймання аколату в періоди загострення захворювання. Навіть при постійному прийманні препарату впродовж року він не втрачає своєї ефективності. Відміна аколату не супроводжується погіршенням стану.
Близькими до аколату є препарати пранлукаст і монтелукаст (сингуляр). Останній призначають 1 раз на добу.
Останнім часом у клінічній практиці лікування бронхіальної астми почали використовувати препарат зіулетон. Він блокує фермент 5-ліпоксигеназу, яка каталізує перетворення арахідонової кислоти у лейкотрієни А4, В4, С4, D4 і Е4. Препарат призначають 4 рази на добу.
До групи муколітичних засобів відносять ацетилцистеїн (АЦЦ, мукосольвін), месну, бромгексин, амброксол (лазолван) та інші.
Молекула ацетилцистеїну містить у своїй структурі вільну сульфгідрильну групу. Завдяки цьому препарат здатний відновлювати дисульфідні зв`язки глікопротеїдів. Розривання дисульфідного зв`язку супроводжується деполімеризацією білкових компонентів мокротиння до фрагментів, які легко відділяються і розчиняються. Одночасно збільшується кількість рідкого компонента бронхіального секрету.
На відміну від протеолітичних ферментів (трипсин, хемотрипсин та ін.) ацетилцистеїн не впливає агресивно на епітелій і не збільшує розміри дефектів у слизовій оболонці. У наш час препарат є одним із основних муколітиків під час лікування хронічних бронхітів, пневмоній, бронхоектатичної хвороби і т.д. Призначають ацетилцистеїн у вигляді аерозольних інгаляцій по 4-8 мл 10% розчину до 3-6 разів на добу. Процедура триває 15-20 хвилин з активним відкашлюванням в її процесі. Після ліквідації гострих явищ переходять на підтримуючу терапію (1-2 інгаляції на тиждень). За спеціальними показаннями ацетилцистеїн можна вводити внутрішньовенно або внутрішньом`язово. Препарат протипоказаний хворим на бронхіальну астму.
Месна - аналогічний до ацетилцистеїну засіб для інгаляційного застосування.
Препарати бромгексин і амброксол збільшують активність лізосом келихоподібних клітин епітелію; сприяють секреції ферментів, які гідролізують білкові, мукополісахаридні компоненти мокротиння, розріджуючи його. Крім того, ці препарати посилюють утворення в легеневій тканині сурфактанту. Це речовина білково-ліпідно-мукополісахаридної природи, яка синтезується в альвеолах і забезпечує еластичність легеневої тканини, сприяє виділенню мокротиння із дихальних шляхів. Одночасно бромгексин і амброксол підвищують синтез імуноглобуліну G, A, лізоциму. Для обох препаратів характерна слабка протикашльова активність.
Застосовують бромгексин у вигляді аерозолів для інгаляцій, у розчині і таблетках для приймання всередину 3-4 рази на день. Ефект розвивається через 1 добу, а максимальна дія спостерігається на 5-10-й день від початку лікування. Препарат добре переноситься, його приймання не супроводжується астматичними реакціями.
Амброксол призначають всередину 2-3 рази на день. Препарат малотоксичний, іноді може стати причиною нудоти та блювання.
Протикашльові засоби - це препарати, здатні пригнічувати кашльовий рефлекс у результаті пригнічення кашльового центру або зниження чутливості нервових закінчень у дихальних шляхах.
Надмірний, виснажливий кашель сприяє подразненню слизових оболонок, їх гіперемії, погіршує загальний стан хворого. Напади кашлю у таких випадках непродуктивні, вони не супроводжуються відділенням мокротиння.
Надмірне пригнічення кашльового центру протикашльовими засобами також недопустиме, оскільки при цьому порушується виділення мокротиння. Тому дози протикашльових засобів при бронхітах, пневмоніях, бронхоектатичній хворобі повинні усувати надмірне подразнення кашльового центру і не погіршувати дренаж дихальних шляхів.
Класифікація протикашльових засобів
1 Засоби центральної дії, які пригнічують кашльовий центр:
а) наркотичні аналгетики: кодеїн, етилморфін;
б) ненаркотичні протикашльові засоби: глауцин, тусупрекс, окселадин.
2 Засоби периферичної дії, які блокують чутливі нервові закінчення кашльових рефлексогенних зон: лібексин, бутамірат.
Кодеїн є алкалоїдом опію. Препарат проявляє помірну аналгетичну активність і виражену протикашльову дію. Тривалість ефекту - 3-4 години. У терапевтичних дозах кодеїн не пригнічує дихальний центр, при тривалому застосуванні може стати причиною запору, затримки сечовипускання. Препарат протипоказаний дітям до 2 років. Головною перешкодою для широкого застосування кодеїну є небезпека розвитку лікарської залежності.
Етилморфін - препарат, який виготовляють синтетичним шляхом із морфіну. Він у 1,5-2 рази перевищує кодеїн за протикашльовою активністю. Інші сторони фармакодинаміки аналогічні до кодеїну.
Важливим досягненням у розробленні протикашльових засобів є введення у практику препаратів, які вибірково пригнічують кашльовий центр і не спричиняють розвитку лікарської залежності (глауцин). Їх називають ненаркотичними протикашльовими засобами. Сила дії та терапевтична ефективність цих препаратів приблизно така, як у кодеїну. Суттєвою відмінністю є спазмолітична дія на гладенькі м`язи порожнистих органів. Звикання та лікарська залежність до препарату не розвиваються. Глауцин проявляє помірно виражений протикашльовий ефект і зменшує набряк слизової оболонки бронхів. Препарат добре переноситься дорослими та дітьми (старше 2 років), іноді можуть спостерігатися побічні ефекти (сонливість, запаморочення, слабість).
Лібексин є протикашльовим препаратом периферичної дії. Основою його протикашльового ефекту є місцевоанестезувальні властивості. Крім того, препарат чинить подібно до кокаїну міотропну спазмолітичну дію на бронхи, яка перевищує ефект папаверину; помірну Н-холіноміметичну дію на аферентні хеморецептори бронхів і легенів. Припускають, що лібексин проявляє слабко виражений вибірковий вплив на кашльовий центр. Препарат добре переноситься дорослими і дітьми. Призначають його всередину 3-4 рази на день. Лікарська залежність до лібексину не розвивається.
Бутамірат (синекод) за хімічною будовою подібний до окселадину (тусупрексу). Крім центральної протикашльової, препарат має бронхорозширювальну, відхаркувальну і протизапальну дії. Призначають синекод всередину у вигляді таблеток, крапель або сиропу при гострому і хронічному кашлі. Бутамірат входить також до складу комбінованого препарату «Стоптусин».
Аналептики – це засоби, які прямо або рефлекторно стимулюють функції дихального і судинорухового центрів. Термін «аналептики», тобто «оживляючі», здавна використовувався для визначення препаратів, які вводять хворому у критичних станах для відновлення дихання і кровообігу.
Класифікація аналептиків базується на механізмі дії препаратів.
1 Аналептики центральної дії: кофеїн, бемегрид, етимізол, коразол.
2 Аналептики рефлекторної дії: цититон, лобелін.
3 Препарати змішаної дії: кордіамін, камфора, сульфокамфокаїн, карбоген.
Аналептики рефлекторної дії цититон і лобелін стимулюють дихальний центр рефлекторно у результаті активації Nn-холінергічних рецепторів каротидного клубочка. Дані препарати є N-холіномімети-ками, і їх характеристика подана у відповідному розділі. Необхідно зазначити, що в наш час ці препарати практично не застосовуються.
Препарати другої та третьої груп залежно від переважної дії на певні відділи центральної нервової системи поділяють на три групи:
- аналептики з переважною дією на кору головного мозку: кофеїн;
- аналептики з переважною дією на довгастий мозок: кордіамін, етимізол, камфора, сульфокамфокаїн, бемегрид, карбоген;
- аналептики з переважною дією на спинний мозок: стрихнін.
Стимуляція дихального центру аналептиками проявляється збільшенням хвилинного об`єму і частоти дихання. Даний ефект особливо виражений в умовах пригнічення дихального центру. Необхідно зазначити, що при використанні аналептиків відновлення дихання є не стійким і короткочасним. Але аналептики дають виграш часу, який надзвичайно необхідний для усунення причини розладу життєво важливих функцій. Найбільш цінні аналептики з м`яким, помірно вираженим, але відносно тривалим ефектом. Такими препаратами є етимізол, кордіамін, кофеїн, камфора, сульфокамфокаїн. З появою етимізолу використання такого потужного аналептика, як бемегрид, майже припинилося.
При повторному пригніченні дихання (тобто після введення аналептиків) повторне введення стимуляторів дихання є небезпечним, оскільки це може спричинити як виснаження центру дихання, так і розвиток судом. Судоми, які пов`язані зі збудженням переважно головного мозку, мають клонічний характер. Вони можуть розвинутися внаслідок введення коразолу, бемегриду, кордіаміну, камфори. Судоми, зумовлені збудженням спинного мозку, мають тетанічний характер і можуть бути наслідком введення стрихніну. Високі дози препаратів, що переважно діють на головний мозок, можуть спричинити клоніко-тонічні судоми.
Стимулювальний вплив аналептиків на судиноруховий центр і симпатичну іннервацію серця є причиною деякого підвищення тонусу артеріальних і венозних судин та підвищення артеріального тиску. Кровопостачання в цілому покращується. Проявляється це головним чином на фоні зниженого артеріального тиску. Прямого впливу на серце аналептики позбавлені (за винятком камфори і кофеїну).
Кофеїн описаний у розділі «Психостимулювальні засоби».
Кордіамін – це 25% розчин діетиламіду нікотинової кислоти, який за механізмом і характером дії не має нічого спільного з вітаміном РР. Препарат добре всмоктується під час приймання всередину, метаболізується у печінці, при цьому утворюються невеликі кількості нікотинаміду, які не впливають на фармакологічні властивості препарату. Виводиться нікотинамід з організму нирками у вигляді неактивних метаболітів. Кордіамін збуджує дихальний і судиноруховий центри як шляхом безпосереднього стимулювального впливу на центри, так і за рахунок рефлекторної дії (з хеморецепторів сонної артерії). Кордіамін підвищує периферичний опір судин і артеріальний тиск, стимулює частоту і глибину дихання. Кордіамін пригнічує ГАМК-А рецептори на рівні довгастого мозку. Препарат не має значного впливу на частоту серцевих скорочень і кисневий запит міокарда, позбавлений аритмогенних властивостей. Потрібно пам`ятати, що кордіамін проявляє судомну активність і підвищує потребу мозку в кисні. Дія кордіаміну у випадку судинного колапсу центрального генезу є більш надійною порівняно з дією кофеїну. Застосування кордіаміну виправдане також при помірних гіпотоніях у пацієнтів похилого віку та в інфекційних хворих. Препарат застосовують при асфіксіях під час хірургічних операцій і в післяопераційному періоді. Такі ефекти кордіаміну, як загальне підвищення тонусу центральної нервової системи та зменшення астенічних явищ, можуть бути корисними у астенічних хворих.