Протиаритмічні засоби ІА групи
(хінідиноподібні засоби)
Засоби зменшують проникність клітинної мембрани для іонів Na+ через “повільні” канали ектопічних осередків автоматизму, тим самим гальмуючи швидкість спонтанної деполяризації натрієвого типу (фаза 4). Крім того, у клітинах, здатних до автоматизму, препарати зазначеної групи пригнічують проникнення іонів Na+ і Са2+ через “швидкі” канали (фаза 0) і вихід іонів К+ із клітини під час реполяризації (фаза 2), тобто продовжують ефективний рефрактерний період. У результаті вирівнюється тривалість рефрактерного періоду в ектопічному осередку і в нормальних ділянках робочого міокарда. Хінідиноподібні засоби на кардіограмі збільшують тривалість інтервалів P-Q, QRS, QT. Препарати пригнічують скоротливу функцію лівого шлуночка і знижують артеріальний тиск. Під впливом хінідину та дизопіраміду частота серцевих скорочень зростає в результаті блокування препаратами М-холінорецепторів. Зазначені лікарські засоби сприяють атріовентрикулярній провідності.
Хінідин – алкалоїд, що міститься в корі хінного дерева. Спочатку він використовувався як протималярійний засіб. Його призначають в основному перорально, іноді - внутрішньовенно. Останній шлях введення застосовують рідко через небезпеку значного зниження артеріального тиску і розвитку серцевої недостатності. Біодоступність препарату із шлунково-кишкового тракту коливається від 44% до 89%, що зумовлено різною швидкістю біотрансформації у печінці при першому проходженні через неї. Ступінь зв`язування з білками плазми у хінідину - 70-80%. Дія препарату при прийманні всередину починається через 1-2 години, тривалість її 8 годин. Призначають хінідин 3-5 разів на день. Основний шлях виведення із організму - нирки. Показаний препарат при суправентрикулярних і шлуночкових аритміях. Максимальну ефективність проявляє при передсердних формах, особливо при пароксизмальній і миготливій аритміях, фібриляції передсердь. При терапії хінідином можуть спостерігатися диспептичні розлади, загострення серцевої недостатності, артеріальна гіпотензія, порушення зору, дзвін у вухах, зниження слуху, головні болі, тромбоцитопенія, гепатотоксичність, фотосенсибілізація, вовчакоподібний синдром.
Новокаїнамід вводять парентерально (внутрішньом`язово і внутрішньовенно) і призначають усередину. Препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Біодоступність його близько 85%. Ступінь зв`язування з білками плазми - 15-20%. Виводиться новокаїнамід і його ацетильовані метаболіти (біотрансформується в печінці близько 70% введеної дози) в основному нирками. Призначають препарат 4-6 разів на добу. Скоротливість міокарда препарат пригнічує менше, ніж хінідин. Новокаїнамід найбільш ефективний при шлуночкових аритміях (при екстрасистоліях і пароксизмальній шлуночковій тахікардії). Препарат не призначають при хронічних формах аритмій. Терапія новокаїнамідом може супроводжуватися диспептичними розладами, гіпотензією (менше, ніж у хінідину); при тривалому застосуванні - синдромом червоного вовчака, агранулоцитозом, міалгіями та артралгіями; при швидкому внутрішньовенному введенні можливі колапс, судоми.
Дизопірамід (ритмілен) призначають для приймання всередину і для парентерального введення (внутрішньом`язово, внутрішньовенно). Препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, біодоступність становить 70-85%. Ступінь зв`язування з білками плазми - 20-30%, тривалість дії - 4-5 годин. Призначають дизопірамід 3-4 рази на день. Приблизно 50% введеної дози зазнає біотрансформації у печінці. Виводяться препарат і його метаболіти через нирки. Дизопірамід показаний при шлуночкових екстрасистоліях, пароксизмах суправентрикулярної і шлуночкової тахікардії, для профілактики аритмій під час хірургічних операцій на серці і великих судинах. Ускладнення в основному зумовлені М-холіноблокувальною активністю препарату: сухість у роті, порушення акомодації, підвищення внутрішньоочного тиску, тахікардія, диспепсія. Іноді препарат може бути причиною агранулоцитозу і фотосенсибілізації. Дизопірамід суттєво зменшує скоротливість міокарда.
Аймалін (аритмал) – це алкалоїд раувольфії змієподібної. Препарат вводять парентерально і призначають усередину. Із шлунково-кишкового тракту препарат всмоктується погано, незначною мірою зв`язується з білками плазми. Аймалін майже повністю зазнає біотрансформації у печінці, метаболіти виводяться через нирки. Призначають препарат 3-6 разів на добу. Застосовують препарат тільки при шлуночкових аритміях. При терапії аймаліном можуть спостерігатися такі побічні ефекти, як диспептичні розлади, гіпотензія, асистолія, холестаз, цирозоподібні зміни печінки. Під дією препарату може порушуватися провідність у серці.
Фармакодинаміка лідокаїну і дифеніну відрізняється тим, що, крім блокування натрієвих каналів (уповільнення переважно фази 4), препарати підвищують мембранну проникність для іонів К+, полегшуючи їх вихід із клітин. Це відбувається у волокнах Пуркін`є і в кардіоміоцитах шлуночків. Результатом цього є скорочення фази 2 реполяризації мембрани. Препарати зменшують тривалість ефективного рефрактерного періоду і потенціалу дії. На ЕКГ спостерігається збільшення тривалості періоду P-Q і комплексу QRS. Тривалість інтервалу Q-T препарати групи ІВ зменшують. Скоротлива активність лівого шлуночка і артеріальний тиск при застосуванні препаратів не страждають.
Тримекаїн за своєю хімічною структурою і фармакологічними властивостями близький до лідокаїну. Препарат також проявляє подібну протиаритмічну дію.
Лідокаїн вводять внутрішньом`язово, внутрішньовенно крапельно і призначають усередину. У зв`язку зі значною біотрансформацією препарату при першому проходженні через печінку біодоступність із шлунково-кишкового тракту менше 30%. Значна частина введеної дози лідокаїну зв`язується з альбумінами (10-40%) і з кислими глікопротеїнами. У результаті біотрансформації утворюються токсичні метаболіти. Тому тривала інфузія лідокаїну часто супроводжується небажаними ефектами. Лідокаїн є препаратом вибору для лікування і профілактики шлуночкових аритмій при інфаркті міокарда, у післяопераційному періоді, імплантації штучного водія ритму, глікозидної інтоксикації. У більшості випадків хворі переносять лідокаїн добре. Токсична дія препарату може проявлятися у вигляді гіпотензії, сонливості, запаморочення, слабкості, неспокою, оніміння язика та губ.
Дифенін частіше призначають усередину, але препарат можна вводити і внутрішньовенно. Всмоктується дифенін із шлунково-кишкового тракту повільно, біодоступність дуже висока - 98%. Близько 87-93% введеної дози препарату зв`язується з білками крові. 90% дози препарату зазнає біотрансформації у печінці. Метаболіти виводяться в основному через нирки, частково - через печінку. Дифенін ефективний лише при шлуночкових аритміях на фоні передозування серцевих глікозидів, а також при шлуночкових аритміях іншого походження. Це єдиний препарат, який здатний суттєво покращити проведення імпульсів через атріовентрикулярний вузол. Дифенін проявляє протиаритмічну дію в умовах гіпокаліємії і не зменшує силу скорочень міокарда. При використанні препарату можливі неврологічні розлади (ністагм, атаксія, дизартрія, підвищена збудливість чи загальмованість), пропасниця, утруднення дихання. При призначенні великих доз можливі брадикардія і гіпотензія.
Механізм дії етмозину, етацизину і пропафенону подібний до механізму дії препаратів групи ІА. Препарати діють на всі відділи серця, зменшують проникність клітинної мембрани для іонів Na+ і уповільнюють діастолічну деполяризацію (фаза 4). Але препарати не впливають на мембранну проникність для іонів К+ (фаза 2). Необхідно зазначити, що етацизин має М-холінолітичну, а пропафенон - -адренолітичну активність і пригнічує кальцієву активність. Введення препаратів групи ІС супроводжується такими змінами ЕКГ: збільшується тривалість інтервалу P-Q і комплексу QRS. Тривалість інтервалу QT не змінюється. Препарати зменшують скоротливу здатність міокарда і дещо знижують артеріальний тиск. Пропафенон зменшує, а етацизин збільшує частоту серцевих скорочень.
Етмозин призначають усередину і вводять внутрішньовенно крапельно. Із шлунково-кишкового тракту препарат добре всмоктується, біодоступність близько 38%. Не більше 10% препарату зв`язується з білками плазми. Ефект розвивається через 10-20 хв при внутрішньовенному введенні і через 2-3 дні під час приймання всередину. Препарат майже повністю метаболізується у печінці, виводиться через нирки. Показаний етмозин при тяжких шлуночкових аритміях на фоні стенокардії, при тріпотінні та мерехтінні передсердь. Для препарату типові побічні ефекти, зумовлені блокуванням М-холінорецепторів (сухість у роті, тахікардія, утруднене сечовипускання, запаморочення). Крім того, при терапії етмозином можливі болі у шлунку, шкірний свербіж, оніміння язика, запаморочення.
Етацизин вводять внутрішньовенно і призначають усередину. Він добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, але біодоступність при цьому становить 40%, оскільки значна кількість препарату інактивується при першому проходженні через печінку. Ступінь зв`язування з білками плазми дуже низький. При внутрішньовенному введенні ефект розвивається через 10-15 хвилин, а при прийманні всередину - через 1-2 дні. Біотрансформація етацизину відбувається у печінці з утворенням неактивних метаболітів, які виводяться через нирки. Препарат показаний при шлуночкових і суправентрикулярних аритміях. Етацизин може стати причиною таких небажаних ефектів, як нудота, оніміння язика, запаморочення, порушення акомодації. Внутрішньовенне введення супроводжується додатковими побічними ефектами: шумом у вухах, онімінням різних частин тіла, “сіткою” перед очима.
Пропафенон вводять внутрішньовенно і призначають усередину. При ентаральному введенні таблетку не можна розжовувати, оскільки при цьому розвивається поверхнево-анестезувальний ефект і з`являється виразний гіркий смак у роті. Біодоступність препарату із шлунково-кишкового тракту становить 50%. При прийманні всередину ефект розвивається через 1 годину і триває 6-7 годин. Ступінь зв`язування препарату з білками крові високий - 95%. Виводиться пропафенон із організму через нирки і печінку. Призначають його 4 рази на день при шлуночкових і суправентрикулярних аритміях на фоні міокардіодистрофій, пороків серця та інших патологічних станів. Побічні ефекти пропафенону можливі у вигляді зниження скоротливої функції міокарда, атріовентрикулярних блокад, порушення функції синусового вузла, диспептичних розладів.
-АДРЕНОБЛОКАТОРИ
Основою протиаритмічної дії анаприліну, окспренололу, піндололу, метопрололу, талінололу, атенололу та ін. є блокування 1-адренорецепторів у серці й усунення аритмогенного впливу катехоламінів. Крім того, деякі препарати (анаприлін) впливають на кальцієву та натрієву провідність у фазах 4 і 0 (“хінідиноподібний” мембраностабілізувальний ефект). Однак цей ефект добре виражений лише при призначенні великих доз препаратів, а у діапазоні звичайних доз має другорядне значення. -Адреноблокатори зменшують потребу міокарда в кисні. Тим самим препарати усувають гіпоксію і пов`язані з нею порушення енергетичного обміну і функціональних властивостей клітинних мембран, патологічні зміни електролітного балансу. -Блокатори дещо прискорюють вихід іонів К+ із клітин і скорочують фазу 2 реполяризації, зменшуючи ефективний рефрактерний період. У результаті зменшення впливу катехоламінів на діастолічну деполяризацію пригнічуються автоматизм синусового вузла і активність ектопічних осередків збудження. Провідність через атріовентрикулярний вузол під впливом -адреноблокаторів уповільнюється. На ЕКГ спостерігається подовження інтервалу P-Q. Суттєве значення має седативна дія препаратів на ЦНС.
Застосовують -адреноблокатори при суправентрикулярних і шлуночкових тахіаритміях, зумовлених високим симпатоадреналовим тонусом (нейрогенні, гормональні порушення ритму, початковий період інфаркту міокарда і т.п.). При пароксизмальних порушеннях серцевого ритму анаприлін вводять внутрішньовенно струминно повільно як засіб невідкладної допомоги.
Одним із найбільш серйозних побічних ефектів -адрено-блокаторів є пригнічення скоротливої здатності міокарда аж до гострої серцевої недостатності. Через це застосування -блокаторів є небезпечним у гострому періоді інфаркту міокарда за наявності ознак серцевої недостатності. Крім того, під час приймання препаратів можливі атріовентрикулярні блокади. Препарати неселективної дії (анаприлін, окспренолол, надолол та ін.) за рахунок блокування 2-ад-ренорецепторів можуть викликати бронхоспазм, порушення кровопостачання кінцівок, головний біль та ін. Селективні 1-адреноблокатори (метопролол, талінолол, атенолол) подібних побічних ефектів не викликають.
Найбільш цікавим із препаратів цієї групи є аміодарон (кордарон). Препарат проявляє широкий спектр протиаритмічної активності. Аміодарон блокує калієві канали й уповільнює швидкість реполяризації провідних волокон у фазу 3, подовжує потенціал дії і значно збільшує тривалість ефективного рефрактерного періоду. Аміодарону властива помірно виражена блокувальна дія стосовно натрієвих каналів, - та -адренорецепторів. Також препарат незначною мірою блокує кальцієві канали. Аміодарон повністю усуває стимулювальну дію глюкагону на міокард за рахунок повного блокування глюкагонових рецепторів. На ЕКГ збільшується тривалість інтервалів QT i P-Q.
Призначають аміодарон внутрішньовенно і всередину. Препарат погано всмоктується із шлунково-кишкового тракту, зазнає пресистемної біотрансформації у стінці кишечника та у печінці. Біодоступність його під час приймання всередину становить 20%. Ступінь зв`язування з білками плазми крові більше 90%. Елімінація препарату відбувається через печінку. Призначають аміодарон 1 раз на добу. Під час приймання всередину ефект розвивається через 1-2 тижні та зберігається 15-20 днів після відміни препарату.
Показаний аміодарон при різних видах суправентрикулярних та шлуночкових аритмій, стенокардії напруження.
При тривалому прийманні аміодарону у рогівці ока утворюється жовто-коричневий мікроосад, який зникає після відміни препарату. Можливі також інші побічні ефекти: диспептичні розлади, головний біль, атаксія, парестезії, порушення функції щитовидної залози (препарат містить йод), дифузна інтерстиціальна пневмонія, фіброз легенів, гепатоцелюлярний некроз, забарвлення шкіри в сіро-блакитний колір.
Орнід (бретилій) зменшує проникність клітинної мембрани для іонів Са2+ (входження в клітину) під час фази 2. Крім того, препарату властива симпатолітична активність: він зменшує вивільнення катехоламінів із пресинаптичних закінчень. Вводять орнід внутрішньом`язово і внутрішньовенно. Із шлунково-кишкового тракту препарат не всмоктується. При введенні у м`яз протиаритмічний ефект розвивається через 30 хвилин і зберігається впродовж 12 годин. Препарат виводиться через нирки у незміненому вигляді.
Показаний орнід лише при шлуночкових формах аритмій, особливо у гострий період інфаркту міокарда або у випадках, рефрактерних до терапії лідокаїном.
Побічні ефекти проявляються у вигляді відчуття жару, хворобливості та напруження литкових м`язів, нудоти, набухання слизової оболонки носа, тимчасового погіршення зору, вираженого зниження артеріального тиску, рідко – некроз у місці внутрішньом`язового введення препарату.
Соталол має два види ізомерів l- та d-форми. l-Соталол невибірково блокує β-адренорецептори, а d-соталол блокує калієві канали. Оскільки до складу медичного препарату входить суміш цих ізомерів, то він блокує одночасно і калієві канали, і β1,2-адренорецептори. Завдяки такому механізму дії препарат подовжує процес реполяризації. Соталол також пригнічує автоматизм синусового вузла, уповільнює провідність, спричиняє брадикардію.
Препарат добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті (біодоступність його 90-100%), виводиться із організму із сечею.
Показаний соталол при шлуночкових та надшлуночкових аритміях. Призначають препарат 2 рази на день.
Із побічних ефектів при прийманні препарату відмічаються стомлюваність, брадикардія, зниження скоротливої функції міокарда.
У наш час використовується ряд нових препаратів, які пригнічують калієві канали і подовжують ефективний рефрактерний період. Одним з таких препаратів є дофетилід (тикозин). Препарат пригнічує калієву проникність кардіоміоцитів. Дофетилід подовжує реполяризацію і спричиняє незначну брадикардію. Препарат легко всмоктується із кишечника (біодоступність близько 90%), частково метаболізується у печінці і виводиться через нирки. Застосовують препарат при суправентрикулярних аритміях. Слід зазначити, що дофетилід має аритмогенну дію і може стати причиною шлуночкових тахіаритмій, порушення провідності. Крім того, при застосуванні препарату можливі такі побічні ефекти, як болі у грудній клітці, запаморочення.