Нітрогліцерин був запропонований для лікування ІХС у 1876 році і до сьогодні є основним препаратом, зважаючи на надійність дії і частоту застосування. Створена група препаратів на основі нітрогліцерину отримала назву «нітрати». Препарати ефективні при всіх видах стенокардії – стенокардії напруження, варіантній, вазоспастичній, нестабільній, прогресуючій, постінфарктній.
Добре відомо, що потреба міокарда в кисні визначається роботою, яку виконує серце. У свою чергу, робота серця залежить від частоти та сили серцевих скорочень, від величини перед- та постнавантаження на серце. Переднавантаження – це величина тиску в шлуночках у кінці діастоли (залежить від венозного повернення). Постнавантаження визначається величиною артеріального тиску в аорті (периферичний опір).
Розширення судин на фоні нітратів здійснюється за участі NO-груп, які діють аналогічно ендотеліальному релаксуючому фактору. Відомо, що у хворих з ІХС продукція цього фактора знижена внаслідок ураження ендотелію артеріальної стінки.
Нітрати взаємодіють із сульфгідрильними групами ендогенних “нітратних” рецепторів, що розміщені в ендотеліальних клітинах судин. Як рецептор функціонує цистеїн. При взаємодії цистеїну з нітратами утворюється нітрозоцистеїн і вивільняється NO2, який потім перетворюється в NO. Останній дифундує у клітини гладеньких м`язів судин і, стимулюючи гуанілатциклазу, підвищує рівень цГМФ, який з участю цГМФ-залежної протеїнкінази втручається в процеси м`язового скорочення. Дефосфорилюються легкі ланцюги міозину, і гладенькі м`язи розслабляються. Крім того, нітрати стимулюють синтез простагландинів і пригнічують утворення тромбоксану А2, що є причиною зменшення агрегації та адгезії тромбоцитів і покращання мікроциркуляції. В малих дозах нітрати розширюють вени, а у великих дозах – також і артерії.
Крім периферичної, у нітратів виражена також центральна дія. Препарати зменшують адренергічну імпульсацію до серця і судин, що також сприяє судинорозширювальній дії.
Основним фактором протиішемічної дії є здатність нітратів зменшувати венозне повернення до серця в результаті розширення ємнісних судин і депонування крові в них. Менш вираженим, але також корисним, є зниження тонусу артеріол, у результаті чого зменшується опір на виході крові із серця у фазу систоли. У результаті зменшуються перед- і постнавантаження на серце, що супроводжується зниженням роботи серця і зменшенням кисневого запиту.
Покращання коронарного кровотоку відіграє другорядне значення. Однак нітрати, на відміну від інших коронаролітиків, мають свої особливості. Препарати розширюють великі вінцеві артерії, сприяючи збільшенню перфузійного тиску на вході у склерозовані сегменти судин. Швидкість кровотоку в ішемізованій зоні зростає і стає більшою або такою самою, як і у здорових ділянках. Для нітратів не типовий феномен “обкрадання”.
У механізмі коронаролітичної дії нітратів має значення ще й той факт, що розподіл внутрішньокардіального кровотоку відбувається на користь найбільш уразливих субендокардіальних ділянок.
Нітрати розширюють також судини мозку, внутрішніх органів, сітківки. Будучи спазмолітиками міотропної дії, вони зменшують тонус гладеньких м`язів внутрішніх органів (шлунково-кишкового тракту, бронхіол та ін.).
Лікарські форми, у вигляді яких використовують нітрати, визначають шлях введення, швидкість розвитку і тривалість антиангінального ефекту. У випадках призначення засобу з метою попередження нападів стенокардії швидкість розвитку ефекту не має вирішального значення. Але при купіруванні нападів це вирішальний фактор. Для купірування стенокардії використовують ряд лікарських форм нітрогліцерину для сублінгвального використання: таблетки, спиртовий і олійний розчини (дозують краплями), аерозолі для зрошення ротової порожнини, капсули. Ці лікарські форми не можна ковтати, оскільки засіб руйнується при першому проходженні через печінку. Розроблена і застосовується лікарська форма нітрогліцерину для внутрішньовенного введення.
При сублінгвальному застосуванні препарат всмоктується із ротової порожнини у систему верхньої порожнистої вени і, минаючи печінку, надходить у системний кровотік. Такий шлях введення забезпечує високу біодоступність засобу (більше 90%). Необхідно зазначити, що засвоєння нітрогліцерину суттєво залежить від інтенсивності секреції слини. При сухості у роті біозасвоєння значно зменшується. Тому у хворих із порушенням салівації перевагу віддають використанню аерозолю.
При сублінгвальному прийманні максимальна концентрація нітрогліцерину в кровоносному руслі створюється через 2-3 хвилини, а через 20 хвилин у крові визначають лише сліди препарату. Ефект препарату триває лише 15-20 хвилин і зумовлений впливом активного метаболіту нітрогліцерину - динітрогліцерину. Біотрансформація нітрогліцерину у печінці відбувається шляхом кон`югації з глутатіоном. Утворені ди- і мононітрати малоактивні. Екскреція цих метаболітів відбувається у незміненому вигляді або у вигляді ефірів з глукуроновою кислотою через нирки і легені (близько 25%).
Для попередження нападів стенокардії застосовують препарати нітрогліцерину пролонгованої дії (спеціальні мікрокапсульовані форми, які містять гранули з різною швидкістю всмоктування), що дозволяє призначати їх від 1 до 3-4 разів на добу. Одним із таких препаратів є сустак (призначають у таблетках для приймання всередину). Близьким до нього за тривалістю дії є тринітролонг, який у вигляді полімерних плівок накладається на слизову ясен. Для нашкірного застосування призначають препарати нітрогліцерину у вигляді мазей, аерозолів, пластирів-дисків. Ефект при використанні нашкірних форм розвивається повільно і триває 8-24 години.
До групи нітратів тривалої дії відносять нітросорбід, нітронг, ериніт, ізосорбіду мононітрат, ізосорбіду динітрат. Їх ефективність дещо менша, ніж пролонгованих форм нітрогліцерину.
Нітрати застосовують для купірування і попередження нападів стенокардії. Також нітрати з успіхом застосовують під час лікування ін-фаркту міокарда в гострій фазі (вводять внутрішньовенно крапельно).
Найбільш небезпечним ускладненням при застосуванні нітратів є ортостатична гіпотензія. Іноді розвивається рефлекторна тахікардія. Як наслідок розширення судин оболонок мозку може підвищуватися внутрішньочерепний тиск, що супроводжується головними болями. Описані випадки геморагічного інсульту. Нітрати розширюють судини ока без підвищення внутрішньоочного тиску. Приймання препаратів супроводжується відчуттям жару, гіперемією обличчя. Через 1,5- 2 місяці регулярного приймання нітрогліцерину у 58% випадків розвивається толерантність. Раптове припинення тривалої терапії нітратами часто супроводжується феноменом “віддачі” - посилюються болі за грудниною, частішають напади стенокардії. Може розвинутися інфаркт міокарда або раптова смерть. Тому припинення тривалої терапії нітратами повинно проводитися шляхом поступового зниження доз і частоти приймання. Тривале вживання нітратів може також викликати метгемоглобінемію.
Класифікація препаратів:
І покоління: верапаміл (ізоптин), ніфедипін (фенігідин), дилтіазем.
ІІ покоління: галопаміл, амлодипін, фелодипін, нітрендипін, нікардипін, німодипін.
ІІІ покоління: нафтопідил, емопаміл.
Препарати ІІ покоління порівняно з І характеризуються більшою тривалістю дії і більш вибірковим впливом на кальцієві канали судин. ІІІ покоління - це препарати з додатковими властивостями: нафтопідил проявляє -адренолітичну, а емопідил - симпатолітичну активність. Препарати всіх поколінь проявляють антиангінальну, протиаритмічну й антигіпертензивну дії.
БКК порушують проникнення іонів кальцію через повільні кальцієві канали L-типу із екстрацелюлярного простору у м`язові клітини серця і судин. Зменшення концентрації вільних іонів Са2+ у міокардіоцитах супроводжується зниженням затрати енергії АТФ для механічної роботи серця. Сила серцевих скорочень зменшується. Це супроводжується зниженням потреби міокарда у кисні. Зменшення роботи серця також є наслідком розширення периферичних артерій і зниженням постнавантаження. Антиангінальному ефекту сприяє також розширення коронарних судин, яке зумовлене зниженням надходження іонів кальцію у клітини гладеньких м`язів. У результаті зростає постачання міокарда киснем.
БКК покращують субендокардіальний кровотік і, ймовірно, збільшують колатеральний кровообіг.
БКК вводять парентерально, призначають всередину і сублінгвально. Препарати добре (більше 90%) і швидко всмоктуються із шлунково-кишкового тракту, але при першому проходженні через печінку зазнають пресистемної елімінації. Біодоступність БКК приблизно 35% (для ніфедипіну, нітрендипіну і амлодипіну вона коливається від 65 до 90%). Близько 90% кількості препаратів, що надходить у системний кровотік, зв`язується з білками плазми. БКК добре проникають у різні органи та тканини, у тому числі й у ЦНС. Тривалість дії препаратів І покоління 4-6 годин, ІІ покоління - 12 годин. БКК майже на 100% біотрансформуються печінкою з утворенням неактивних метаболітів. Винятком є верапаміл і дилтіазем, метаболіти яких проявляють деяку фармакологічну активність. Екскреція препаратів відбувається за допомогою нирок (80-90%) і частково - печінки.
Препарати показані для лікування всіх видів стенокардії (варіантної і стенокардії напруження). Якщо стенокардія супроводжується суправентрикулярними порушеннями ритму (тахікардією), то перевагу віддають препаратам групи верапамілу або дилтіазему. При брадикардії, порушенні атріовентрикулярної провідності й артеріальній гіпертензії показані ніфедипін та препарати його групи.
Крім того, БКК використовують під час лікування гіпертонічної хвороби, надшлуночкових тахіаритмій, тріпотінні та миготливій аритмії передсердь, для усунення судинних порушень кровопостачання, для попередження холодового бронхоспазму. БКК гальмують агрегацію тромбоцитів і виділення з них біологічно активних речовин, які спазмують судини і підвищують коагуляцію крові.
Терапія БКК може супроводжуватися головними болями, запамороченням, артеріальною гіпотензією, припливами (частіше при призначенні ніфедипіну). У перші дні лікування можуть набрякати ступні та гомілки, розвиватися запори. При застосуванні верапамілу відмічається брадикардія. Терапія ніфедипіном може супроводжуватися рефлекторною тахікардією.
Пінацидил і нікорандил відкривають калієві канали і сприяють виходу іонів калію із клітин гладеньких м`язів, що супроводжується гіперполяризацією мембрани. У результаті потенціалзалежні кальцієві канали не відкриваються, і зменшується концентрація кальцію всередині клітин. Тонус гладеньких м`язів судин зменшується.
Пінацидил розширює як периферичні, так і коронарні судини, зменшує постнавантаження на серце. Введення препарату супроводжується рефлекторною тахікардією. Крім того, пінацидил знижує вміст у крові холестерину і тригліцеридів. Із побічних ефектів можливі набряки, головний біль, прискорене серцебиття, тахікардія, гіпертрихоз та ін. Препарат показаний при вазоспастичній формі стенокардії і при серцевій недостатності.
Нікорандил розширює судини не тільки за рахунок активації калієвих каналів, але і шляхом утворення NO (нітратоподібна дія). Введення препарату супроводжується розширенням коронарних, резистивних і ємнісних судин, завдяки чому зменшуються перед- і постнавантаження на міокард. Дія препарату супроводжується рефлекторною тахікардією. Показаний нікорандил при стабільній і вазоспастичній формах стенокардії, гострому інфаркті міокарда, порушеннях атріовентрикулярної провідності, хронічної серцевої недостатності, гіпертонічній хворобі. Із побічних ефектів можливі головний біль, прискорене серцебиття, диспептичні явища.
Аміодарон проявляє протиішемічну і протиаритмічну дії. Основою механізму дії препарату є блокування калієвих, а також (частково) кальцієвих і натрієвих каналів. Крім того, аміодарону притаманна - та -адреноблокувальна активність. Препарат є антагоністом глюкагону. Все це супроводжується зменшенням частоти серцевих скорочень, зниженням артеріального тиску, підвищенням коронарного кровотоку. Таким чином, зменшується потреба міокарда у кисні. Препарат також покращує коронарний кровотік.
Із шлунково-кишкового тракту всмоктується приблизно 50% прийнятої дози аміодарону. Метаболізм препарату відбувається у печінці, основний шлях виведення із організму - кишечник. Препарат показаний для профілактики нападів стенокардії, профілактики і лікування суправентрикулярних і шлуночкових аритмій. Виражений терапевтичний ефект розвивається через кілька тижнів від початку приймання.
Тривалі курси лікування аміодароном можуть супроводжуватися відкладанням мікрокристалів препарату у рогівці ока, пігментацією шкіри, фотодерматозами, дисфункцією щитовидної залози, брадикардією, гіпотонією.
Молсидомін (корватон) подібно до нітратів сприяє утворенню оксиду азоту. Однак при тривалому застосуванні препарату толерантність не розвивається, оскільки молсидомін не взаємодіє з SH-групами білків. Метаболіт молсидоміну зазнає подальшого пасивного перетворення з вивільненням газоподібного оксиду азоту. Препарат проявляє вибіркову периферичну венодилятуючу дію, зменшує агрегацію і адгезію тромбоцитів і збільшує еластичність великих артерій. Молсидомін зменшує перед- і постнавантаження на серце, знижує потребу міокарда в кисні та збільшує коронарний кровотік.
Препарат вводять парентерально, приймають сублінгвально та всередину. Із шлунково-кишкового тракту всмоктується близько 60% прийнятої дози. Препарат не взаємодіє із білками плазми. Ефект розвивається через 20-30 хвилин під час приймання всередину, а при сублінгвальному введенні - через 5 хвилин. Тривалість ефекту 6-8 годин. Біотрансформація відбувається у печінці. Виводяться метаболіти нирками та печінкою.
Молсидомін показаний для купірування та профілактики нападів стенокардії, для лікування гострої та хронічної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, гіпертонії.
Побічні ефекти: ортостатична гіпотензія, головний біль, гіперемія обличчя, нудота, м`язові спазми та ін.
-Адреноблокатори
-Адреноблокатори (анаприлін, піндолол, надолол, метопролол, атенолол, талінолол та ін.) є основними препаратами терапії у більшості випадків ІХС.
Блокуючи -адренорецептори в серці, препарати зменшують надмірний вплив на серцево-судинну систему стресових ситуацій та негативних емоцій. Під впливом -адреноблокаторів зменшуються сила та частота скорочень серця, в результаті чого зменшується його потреба в кисні. -Блокатори негативно впливають на коронарний кровотік. Причиною цього є блокування 2-рецепторів коронарних судин (для неселективних препаратів), зменшення ударного та хвилинного об`ємів циркулюючої крові. Висока ефективність -блокаторів при ІХС зумовлена виключно значним зменшенням роботи серця.
Тривала терапія -блокаторами (місяці і роки) в індивідуально підібраних дозах знижує в 2 (і більше) рази частоту раптової смертності хворих на ІХС і пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда; полегшує стан хворих, підвищує витривалість до фізичних навантажень, значно зменшує частоту і тяжкість нападів стенокардії.
У цілому перевагу віддають селективним 1-адреноблокаторам, оскільки вони не блокують 2-адренорецептори і меншою мірою редукують коронарний і периферичний кровотоки. Крім того, при супутній патології органів дихання ці препарати мало підвищують ризик розвитку бронхоспазму.
-Адреноблокатори із внутрішньою симпатоміметичною активністю (піндолол та ін.) меншою мірою зменшують скоротливу активність міокарда, у зв`язку з чим їм віддають перевагу під час лікування хворих з ослабленим серцем і у постінфарктному періоді.
-Адреноблокатори вводять парентерально і призначають всередину. Більшість препаратів добре (на 70-90%) всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Біодоступність -блокаторів становить близько 50%. Біотрансформація їх відбувається в печінці. Ступінь зв`язу-вання з білками плазми для різних препаратів значно коливається (від 5% до 90%). -Блокатори добре проникають у різні тканини. Тривалість ефекту більшості препаратів - близько 8 годин, метопрололу - 12 годин, атенололу і піндололу - 24 години. Ліпофільні -блокатори в основному виводяться через печінку, гідрофільні - через нирки.
-Адреноблокатори найчастіше використовують для лікування стенокардії напруження у хворих з тенденцією до підвищення артеріального тиску і частоти серцевих скорочень. Як правило, використовують селективні -блокатори у комбінації із препаратами інших фармакологічних груп. Хворим із брадикардією або схильністю до неї, з прихованими проявами серцевої недостатності краще призначати -блокатори із внутрішньою симпатоміметичною активністю (піндолол).
-Адреноблокатори призначають для лікування гіпертонії, надшлуночкових аритмій, екстрасистолій, тиреотоксикозу, для профілактики повторних інфарктів міокарда.
При терапії -адреноблокаторами можуть спостерігатися брадикардія, порушення провідності, артеріальна гіпотензія, серцева недостатність, бронхоспазм, погіршення ліпідного спектра (препарати збільшують кількість атерогенних ліпопротеїдів), пригнічення центральної нервової системи, гіпоглікемія, спазм судин кінцівок, диспептичні розлади.
У β-блокаторів відсутній синдром звикання. Вони ефективні при багаторічному прийманні.
Для препаратів характерний синдром відміни. Тому -блокатори відміняють поступово, зменшуючи дозу впродовж тижня або більше.