Материал: спектр и фотометр

Из полученных многочисленных производных бензотиадиазина в ме-

дицине применяют гидрохлоротиазид ( дихлотиазид или гипотиазид)

и циклометиазид. В фармакопейном анализе последнего используется только химические методы, поэтому в данном разделе мы его не рассматриваем.

Гидрохлоротиазид синтезирован в 1958 г.Стивенсом с сотр. конденсацией 6-хлор-4-амино-1,3-бензолдисульфамида с формальдегидом (в присутствии серной кислоты) (см. схемы 8):

Схема 8. Синтез дихлотиазида

По физическим и химическим свойствам гидрохлоротиазид сходен с другими сульфа-мидами. Он очень мало растворим в воде, мало – в этаноле, практически нерастворим в хлороформе и эфире, легко растворим в ацетоне и растворах гидроксида натрия. Растворяясь в растворах щелочей, образует соли. Щелочные растворы легко гидролизуются

(особенно при нагревании) с образованием исходного продукта синтеза

– 6-хлор-4-амино-1,3-бензолдисульфамида.

Подлинность гидрохлоротиазида устанавливают, подтверждая на-

личие тех или иных функциональных групп в молекуле химическими и спектральными методами.

Гидрохлоротиазид имеет характерный ИК-спектр (см. рис. 108), который позволяет устанавливать его подлинность путем сравнения со стандартным образцом.

Идентифицировать его можно по УФ-спектрам поглощения. Раствор гидрохлоротиазида в 0,1 М растворе гидроксида натрия имеет максимумы светопоглощения при 273 нм и 323 нм и минимумы при 250 и 299 нм. (см. рис. 107). Эти данные подтверждаются результатами анализа ПМР-спектра стандартного образца испытуемого вещества (см. рис. 109).

При испытании на чистоту обнаруживают методом ТСХ в ги-

дрохлоротиазиде наличие примеси промежуточного продукта синтеза 6-хлор-4-амино-1,3-бензолдисульфамида.

Испытание выполняют на пластинках Силуфол УФ-254 восходящим методом в системе растворителей этилацетат-изопропанол-раствор ам-

126

миака концентрированный (84:14:2) после нанесения по 100 мкг (0,01 мл) растворенных в ацетоне испытуемого вещества и свидетеля.

При просматривании высушенной пластинки в УФ-свете при 254 нм кроме основного пятна гидрохлоротиазида допускается наличие дополнительного пятна, которое по совокуп-ности величины и интенсивности не должно превышать пятно свидетеля.

Гидрохлоротиазид количественно определяют титрованием в среде неводных растворителей или цериметрическим методом. Наличие в молекуле сульфамидной группы обусловливает слабые кислотные свойства, которые усиливаются в среде диметилформамида.

Титруют 0,1 М раствором гидроксида калия в смеси бензол-н-пропа- нол. Индикатор магнезон 1.

Дихлотиазид и циклометиазид применяют в качестве диуретических средств. Препараты оказывают также гипотензивный эффект.

127

Назначают внутрь при отеках, вызванных сердечно-сосудистой недостаточностью, а также при лечении гипертонической болезни и глаукомы. Дихлотиазид применяют внутрь в виде таблеток по 0,025-0,05 г.

Циклометиазид по структуре и фармакологическим свойствам близок к дихлотиазиду.

Химическая структура отличается тем, что один из атомов водорода в положении С-3 замещен метилциклопентильным радикалом. Значительно более активен, чем дихлотиазид (Циклометиазид в 100 раз активнее, чем дихлотиазид), что позволяет применять его в меньших дозах. Препарат хорошо всасывается. Диуретический эффект проявляется через 2-4 ч после приема и достигает максимума через 3-6 ч. Об - щее время действия средней терапевтической дозы около 10-12 ч. Показания к применению такие же, как у дихлотиазида. Назначают внутрь

втаблетках. При отеках обычно применяют по 0,0005 г (1 таблетка)

вдень (лучше утром), в более тяжелых случаях – по 0,001-0,0015 г (2-3 таблетки) в день.

Производные амида хлорбензолсульфоновой кислоты

Пo химической структуре с производными бензотиадиазина (I) сходны ряд лекарственных веществ, в молекулах которых содержатся производные амида о-хлорбензолсульфоновой кислоты, имеющие общую формулу (II):

Они также проявляют активное диуретическое и антигипертензивное действие. Подобно бензотиадиазинам эти вещества содержат в бензольном ядре расположенные в орто-положении друг к другу фенок-

сигруппу или атом хлора (R1) и сульфамидную группу, которые обу-

словливают их фармакологическое действие.

Сходство в химической структуре определяет общность физических и химических свойств и соответственно способов испытаний.

Наиболее широко применяют из этой группы фуросемид и буметанид (буфенокс).

Подлинность фуросемида и буметанида можно установить по УФ-

и ИК-спектрам путем сравнения со стандартными образцоми или со спектрами сравнения (см. рис. 110-113).

128

УФ-спектр 0,0005%-ного раствора фуросемида в 0,01 М растворе гидроксида натрия в области 220-290 нм имеет два максимума поглощения – при 228 и 271 нм и один минимум – при 249 нм, а 0,005%-ный раствор фуросемида в области 290-390 нм в том же растворителе – один максимум при 333 нм и минимум при 295 нм. (см. рис. 110).

УФ-спектр 0,002%-ного раствора буметанида в смеси этанола и 0,1 М раствора хлороводородной кислоты (1:1) в области 250-400 нм должен иметь максимумы поглощения при 267 и 343 нм (см. рис. 112).

Фармакопея США рекомендует для испытания подлинности буметанида метод ТСХ, основанный на сравнительной оценке хроматограмм с испытуемым и стандартным образцами в системе растворителей хлоро- форм-циклогексан-ледяная уксусная кислота-метанол (80:10:10:2,5). ФС рекомендует этот метод для определения посторонних органических примесей на пластинках Силуфол УФ-254 путем сравнения со свидетелем в системе н-бутанол-раствор аммиака. Детектируют в УФ-свете при 254 нм.

129

Количественное определение фуросемида основано на кислот-

но-основном титровании в среде диметилформамида.

Поскольку он проявляет в этих условиях кислотные свойства, титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор бромтимоловый синий). Фуросемид титруется как одноосновная кислота

Буметанид титруют также, используя кислотные свойства его раствора в смеси ацетона с водой (20:10). Титрантом сложит 0,1 М раствор гидроксида натрия (индикатор бромтимоловый синий). Определение может быть выполнено с использованием в качестве растворителя этанола и индикатора фенолового красного.

Применение. Фуросемид и буметанид являются активными диуре-

тическими (салуретическими) и гипотензивными средствами.

Их применяют при застойных явлениях, обусловленныхсердечнойнедостаточностью, и при различных, в том числе тяжелых формах гипертензии. Буметанид эффективен в меньших дозах. Выпускают фуросемид в таблетках

130