Материал: спектр и фотометр

По физическим свойствам производные урацила представляют собой белые кристаллические вещества без запаха. Некоторые из них имеют желтоватый или бледно-розовый оттенок. Необходимо отметить, что азидотимидин может существовать в нескольких полиморфных модификациях и поэтому он является достаточно сложным объектом для фармацевтического анализа. Кроме того, зидовудин, при его синтезе и в результате разложения при хранении образуются примеси, сходные по химической структуре с основным веществом. Поэтому для испытаний зидовудина рекомендован комплекс методов, включающих не только ИК- и УФ-спектрофотометрию, но и ТСХ, ГЖХ, ВЭЖХ, ЯМР 1Н-спектроско- пию, дериватографию и рентгеновскую дифрактографию.

Степень чистоты фторурацила, метилурацила и тегафура проверяют методом ТСХ с помощью хроматографических пластинок Силуфол УФ-254. Фторурацил не должен содержать примесей промежуточных продуктов синтеза: метилтиофторурацила и тиофторурацила, а тегафур должен быть свободным от 5-фторурацила и других посторонних примесей. Методом ВЭЖХ во фторурациле обнаруживают примесь урацила (не более 0,16%), а с помощью фторселективного электрода определяют содержание примеси свободных фторид-ионов (не более 0,005%).

Для определения специфических примесей в зидовудине применен метод ТСХ на пластинках Кизельгель 60-УФ-254 в системе растворителей метанол-хлороформ (1:9). Содержание остаточных растворителей определяют методом ГЖХ (метанол, хлороформ, толуол, диэтиламин, диметилформамид). Методом ГЖХ подтверждают подлинность зидову-

123

дина, сравнивая времена удерживания испытуемых и стандартных образцов (различие не должно превышать 2%). Методом ВЭЖХ определяют в зидовудине наличие примеси 5-о-бензоил-2,3-ангидротимидина (детектируют при 230 нм) и других примесей (230 и 265 нм). Суммарноесодер-

жание всех примесей должно быть не более 2%.

В ставудине аналогично определяют наличие тимина. Метод

ВЭЖХ дает объективные результаты количественного определения зидовудина и ставудина. Подвижная фаза при определении зидовудина включает смесь метанола и воды (20:80). Детектирование зидовудина осуществляют при 265 нм, а ставудина – при 268 нм.

Расчеты выполняют методом простой нормировки по площади пика основного вещества и стандартного образца.

Количественное определение 5-фторурацила и тегафура методами

непосредственной и дифференциальной спектрофотометрии может быть выполнено с использованием в качестве растворителя 0,1 М раствора хлороводородной кислоты (соответственно при 265 нм и 270 нм), а метилурацила – в 0,1 М растворе гидроксида натрия (260 нм). Наличие таутомерных форм у производных урацила обусловливает возможность применения Е-спектрофотометрии в анализе метилурацила, 5-фтору- рацила, тегафура.

Сходен с зидовудином и ставудином по химической структуре, свойствам, механизму действия и применению ламивудин (Lamivudin). Он представляет собой производное 4- аминопиримидин-2-она и отличается от производных пиримидин-2,4-диона наличием вместо оксогруппы аминогруппы в положении 4 и наличием атома серы в молекуле:

Учитывая указанное сходство, способы испытаний ламивудина мало отличаются от способов испытаний рассмотренных нуклеозидов тимина.

Применение.

Фторурацил и тегафур – цитостатические (противоопухолевые) средства. Их применяют при злокачественных опухолях желудка и других отделов желудочно-кишечного тракта. Выпускают в ампулах в виде 5%- ного раствора по 5 мл (фторурацил) и 4%-ного раствора по 10 мл (тегафур) в виде натриевых солей.

124

Метилурацил назначают как стимулятор лейкопоэза при лейкопениях различной этиологии, лучевых поражениях кожи, вялозаживающих ранах, ожогах в виде таблеток по 0,5 г.

Зидовудин (азидотимидин) впервые применен для лечения системных вирусных инфек-ций, а затем (1985 г.) для комплексной терапии синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа). Механизм его действия состоит в подавлении фермента транскриптазы ВИЧ.

Назначают обычно внутрь в виде капсул по 0,1 и 0,25 г и 1%-ного сиропа в течение 7-24 недель. Облегчает течение заболевания СПИДом, но не излечивает полностью.

Ставудин – один из структурных аналогов зидовудина с идентичным механизмом действия. Назначают для терапии ВИЧ-инфекции внутрь по

0,03-0,04 г 2 раза в сутки.

Ламивудин в основном применяют в комплексной терапии ВИЧ-ин- фекции в комбинации с зидовудином до 0,25 г в сутки. Выпускают в виде таблеток, покрытых оболочкой.

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИАДИАЗИНА

Конденсированная система бензотиадиазина включает ядро бензо- 1,3-диазина (бензопиримидина).

Основой химической структуры лекарственных веществ этой группы является 1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид.

Производные бензотиадиазина обладают диуретическим (салуретическим) действием.

Более выраженный салуретический эффект имеют 3,4-дигидропро-

изводные бензотиадиазина с общей формулой:

Как и ряд других диуретических средств, они содержат в молекуле

сульфамидную группу.

125