Материал: спектр и фотометр

деляют и его количественное содержание. Расчет ведут по удельному показателю поглощения (782).

Подлинность метформина в таблетках подтверждают методом ТСХ на пластинке, покрытой силикагелем в системе н-бутанол-ледяная уксусная кислота-вода (4:1:5). Сравнивают Rf испытуемого метформина и стандартного образца. Этим же методом на пластинке, покрытой целлюлозой в системе растворителей ацетон-бензол-вода (12:6:1), устанавливают допустимое содержание примеси исходного продукта синтеза – дициандиамида (не более 0,04%).

Применение. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не усиливает секрецию инсулина, а угнетает глюконеогенез в печени, периферическую утилизацию глюкозы, тормозит всасывание сахара в кишечнике. Метформин снижает содержание сахара, триглицеридов и холестерина только у больных сахарным диабетом. Назначают в таблетках по 0,25 г.

ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА

К производным 8-оксихинолина относится довольно многочисленная группа лекарственных веществ, представителями которой являются хинозол, энтеросептол, нитроксолин, хлорхинальдол и др.

Из них в качестве антисептических средств часто применяют хино-

зол, нитроксолин, хлорхинальдол.

Для подтверждения подлинности хинозола, нитроксолина, хлорхинальдола ФС рекомендует использовать прилагаемые рисунки ИК-спек- тров, с которыми должны в области 4000-400 см-1 полностью совпадать по положению и относительным интенсивностям полос ИК-спектры испытуемых веществ (см. рис. 66). Эти данные следует подтвердить результатами анализа ПМР-спектра (см. рис. 67) исследуемого лекарственного вещества.

106

Для испытания подлинности также используют УФ-спектры. Раствор хинозола в 0,1 М хлороводородной кислоте в области 220-270 нм

должен иметь максимум поглощения при 252 нм, а в области 270-400 нм – максимумы при 308, 320 и 360 им.

УФ-спектр 0,0005%-ного раствора нитроксолина в смеси этанол-бу- ферный раствор с рН 9,18 (98:2) в области 220-500 нм имеет максимумы поглощения при 249, 341, 452,5 нм и два плеча – от 228 до 238 нм и от

258 до 268 нм.

Растворы хлорхинальдола в хлороводородной кислоте (различной концентрации) имеют максимумы поглощения в области 290-450 нм при 330, 357 нм и плечо при 318 нм, а в области 220-290 нм – один максимум при 263 нм.

При испытании на чистоту методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ254 устанавливают наличие в нитроксолине примеси промежуточного продукта синтеза – 5-нитрозо-8-оксихи-нолина. Пластинку предварительно пропитывают насыщенным раствором трилона Б и размечают по методу «клиновидных полос».

Количественное определение производных 8-оксихинолина выполняют, в основном, методами титрования.

Применение. Производные 8-оксихинолина относятся к числу анти-

бактериальных лекарственных средств. Хинозол обладает антисепти-

ческими и сперматоцидными свойствами. В разведении 1:1000-1:2000 его используют для дезинфекции рук, промываний, спринцеваний. Он входит в состав мазей, присыпок. Нитроксолин применяют как проти- во-микробное средство для профилактики и лечения инфекций мочеполовых путей внутрь в виде таблеток по 0,05 г. Хлорхинальдол обладает антибактериальной, противогрибковой и анти-протозойной активностью. Применяют его внутрь в виде таблеток по 0,1 г при кишечных инфекционных заболеваниях.

107

ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ХИНОЛОНА

Создание в 80-х гг. XX в. фторхинолонов – высокоэффективных синтетических антибактериальных средств, равных по своей активности современным антибиотикам – явилось крупным научным достижением. Равным ему можно считать создание сульфаниламидов. Фторхинолоны обладают особым механизмом действия, они ингибируют содержащийся в бактериальных клетках фермент (ДНК-гидразу) и эффективны в тех случаях, когда возбудители устойчивы к другим антибактериальным лекарственным веществам.

Производные хинолона-4 делят на четыре поколения. К 1 поколению относят нефторированные хинолоны: налидиксовую, оксолиновую и пипемидиновую кислоты. Они потеряли свое значение после создания имеющих значительные преимущества перед ними фторхинолонов (II поколе-

ние): ципрофлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина,

ломефлоксацина, у которых спектр активности значительно шире.

К хинолонам III поколения относится левофлоксацин – левовращающий изомер офлоксацина, так называемый «респираторный» хинолон, имеющий более высокую активность в отношении пневмококков, чем у II поколения.

Хинолоном IV поколения является моксифлоксацин (респираторный и антианаэробный хинолон). Он превосходит хинолоны II поколения по активности в отношении пневмококков и хорошо действует на неспорообразующие анаэробы.

Из большого числа полученных в последние годы фторхинолонов наиболее широко применяют ломефлоксацина гидрохлорид, ципрофлоксацина гидрохлорид и офлоксацин.

На эффективность фармакологического действия фторхинолонов оказывают влияние особенности их химической структуры. Наличие в молекуле фторхинолона (ломефлоксацин) двух атомов фтора (в положениях 6 и 8) способствует более активному и длительному действию. Так, ломефлоксацин медленнее выводится из организма и поэтому достаточен одноразовый прием его в сутки. Циклопентильный радикал в положении 1 хинолинового ядра у ципрофлоксацина привел к повышению в 3-8 раз

108

его активности. Поэтому он быстро нашел наиболее широкое применение в медицинской практике многих стран.

Офлоксацин по сравнению с другими фторхинолонами имеет дополнительно «встроенное» метилзамещенное оксазиновое ядро. Это изменение в химической структуре расширило спектр его антибактериального действия, в т. ч. преимущественное действие на грамотрицательные бактерии.

В настоящее время широкое применение в медицине получили препараты 2-го поколения – такие, как офлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин (ципробай) и др., называемые фторхинолонами с общей структурной формулой:

В настоящее время установлена взаимосвязь структуры хинолонов с фармакологическим действием, обусловленная следующим:

-наличие фармакофорной группы, отвечающей за ингибирование вирусной ДНК-гиразы;

-введение атома F расширяет антибактериальный спектр;

-пиперазиновый или N-метилпиперазиновый циклы повышают антибактериальную активность в отношении грамположительных микроорганизмов и облигатных анаэробов, придают соединению липофильные свойства;

-оксазиновое кольцо повышает устойчивость к метаболизму, уменьшает токсичность, придает соединению гидрофильные свойства;

-сочетание оксазина с N-метилпиперазином обеспечивает амфотерность, улучшает всасывание и распределение в тканях и различных очагах инфекции.

109

Ципрофлоксацин (выпускается в виде гидрохлорида или лактата) – белый кристаллический порошок без запаха, растворим в воде, мало растворим в спирте, нерастворим в хлороформе.

Кроме офлоксацина и ципрофлоксацина, к хинолонам 3-го поколения относятся еще около 10 ЛС. Среди них ломефлоксацин (содержит 2 атома фтора) и эноксацин (производный нафтиридина):

Подлинность лекарственных веществ группы 4-хинолона подтверждают с помощью физико-химических методов (ИК- и УФ-спектроско-

пия, ВЭЖХ).

Подлинность ципрофлоксацина гидрохлорида подтверждают методом ТСХ на пластинках Сорбфил по идентичности значений Rf основного пятна у испытуемого и стандартного веществ. Используют подвижную фазу, состоящую из метиленхлорида-метанола-раствора аммиака-ацето- нитрила (4:4:2:1). Пластинку просматривают при коротких и длинных волнах УФ-света.

Ципрофлоксацина гидрохлорид количественно определяют методом ВЭЖХ, используя подвижную фазу, включающую 0,025 М раствор фосфорной кислоты-ацетонитрил (87:13). Детектируют при длине волны 278 нм, используют стандартный образец ципрофлоксацина. Этот же метод рекомендован для определения содержания примесей. В таблетках содержание и однородность дозирования ципрофлоксацина гидрохлорида определяют спектрофотометрическим методом при длине волны 279 нм после извлечения водой (с обработкой ультразвуком).

110