75. Гемолиические анемии (этиология, патогенез, клинико-лабораторная характеристика). Внутрисосудистый и внутриклеточный гемолиз
Гемолитические анемии. Это большая группа заболеваний, общим признаком которых является ускоренный распад эритроцитов и укорочение их жизни (вместо 100-120 сут в норме до 2 -3 нед при гемолизе). В результате распада эритроцитов образуется повышенное количество непрямого билирубина с развитием синдрома надпечёночной желтухи (см. главу 8, раздел «Желтуха»). Этиология и патогенез Гемолиз - разрушение эритроцитов с выходом гемоглобина в окружающую эритроциты среду. Он может быть внутриклеточным (осуществляется в клетках РЭС в рамках физиологического процесса) и внутрисосудистым (всегда признак патологии), а также острым и хроническим. Ускоренный распад эритроцитов обычно компенсируется усилением кроветворения в костном мозге, что находит выражение в повышении содержания в крови ретикулоцитов и может не сопровождаться анемией. Если выраженность гемолиза превосходит активность эритропоэза, развивается анемия. Важное значение имеет деление гемолитических анемий на наследственные и приобретённые. * Наследственные формы могут быть связаны с нарушением мембраны эритроцитов (микросфероцитоз), нарушением структуры или синтеза цепей глобина (серповидноклеточная анемия, талассемия), что распространено более всего в тропиках, а также с нарушением активности некоторых ферментов в эритроцитах [глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г-6-ФД) и пр.|. * Приобретённые гемолитические анемии могут быть обусловлены воздействием АТ (аутоиммунная гемолитическая анемия), изменением структуры мембраны эритроцитов (болезнь Маркиафавы - Микели), механическим повреждением оболочки эритроцитов (маршевая гемоглобинурия, протезы клапанов сердца и различные сосудистые аномалии, микроангиопатический гемолиз), воздействием химических, физических, инфекционных и паразитарных факторов (малярия).
Аутоиммунная гемолитическая анемия (аутоиммунная анемия) - анемия, развивающаяся вследствие повреждения эритроцитов аутоантителами с их последующим захватом клетками РЭС (преимущественно макрофагами селезенки). Аутоиммунная гемолитическая анемия может возникать под влиянием различных причинных факторов, среди которых большое значение имеют некоторые ЛС. Клинически заболевание характеризуется слабостью, бледностью, одышкой, головокружением, снижением содержания гемоглобина в крови. Гемолиз проявляется повышением температуры тела, иктеричностью кожи и слизистых оболочек, увеличением селезёнки и печени. Возможно острое развитие гемолитической анемии (шок, боли в эпигастральной области). При лабораторном обследовании обнаруживают нормохромную анемию с появлением небольшого количества сфероцитов. Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно повышено, однако возможна склонность к лейкопении и тромбоцитопении. Выражен ретикулоцитоз. Костный мозг гиперплазирован. В сыворотке крови повышено содержание непрямого билирубина. Помимо характерных проявлений самого гемолиза для диагностики этой патологии имеет значение проба Кумбса, которая позволяет уточнить особенности АТ. * Положительный прямой тест Кумбса означает, что белок плазмы (IgG или комплемент) фиксирован на поверхности эритроцитов. Выявление этих АТ производят с помощью специальной сыворотки, приготовляемой при иммунизации животных иммуноглобулинами или комплементом. Добавление к эритроцитам больного такой антиглобулиновой сыворотки вызывает их агглютинацию при аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми агглютининами. * Непрямой тест Кумбса не имеет значения в диагностике аутоиммунной гемолитической анемии. Наиболее эффективные средства лечения - глюкокортикоиды. При наличии острых проявлений назначают преднизолон в дозе 60-80 мг/сут.
Наследственный микросфероцитоз При этом заболевании мембрана эритроцитов обладает повышенной проницаемостью для ионов натрия, что сопровождается избыточным накоплением воды - в результате эритроциты приобретают сферическую форму и уменьшаются в диаметре, а мембрана становится менее устойчивой к механическим и другим воздействиям. Заболевание хроническое, наследуемое, развивается чаще в детстве, но иногда в зрелом возрасте и в старости. Клинически наследственный микросфероцитоз проявляется при наличии выраженного гемолиза (в данном случае он носит преимущественно внутриклеточный характер): возникают симптомы надпечёночной желтухи (см. главу 8, раздел «Желтуха»), Лабораторно наследственный микросфероцитоз проявляется умеренным снижением содержания эритроцитов, которые выглядят мелкими и гиперхромными. Обнаруживают сфероциты, количество ретикулоиитов увеличено, костный мозг богат молодыми формами эритроцитов. В сыворотке крови содержание непрямого билирубина достигает 50-70 мкмоль/л. Проба Кумбса отрицательна. Осмотическая резистентность эритроцитов снижена. Эффективный метод лечения - спленэктомия, которую проводят больным со спленомегалией, анемией, желтухой. После спленэктомии морфологические особенности эритроцитов сохраняются, однако гемолиз прекращается.
Энзимопатии эритроцитов Наследственный дефицит ферментов эритроцитов проявляется чаще всего при воздействии на организм некоторых токсинов и лекарственных веществ в виде острого гемолиза, реже - хронического. Среди них наиболее распространён дефицит Г-6-ФД - фермента, принимающего участие в поддержании нормального внутриклеточного содержания восстановленных нуклеотидов. Тяжесть заболевания зависит от выраженности дефицита. Небольшой дефицит (в пределах 2 0% от нормы) проявляется острым гемолизом (гемолитическим кризом) при приёме препаратов, проявляющих окислительные свойства, что впервые было описано при лечении примахином. Позднее стало известно воздействие других противомалярийных средств, сульфаниламидных препаратов, нитрофурановых производных (фурадонин), некоторых аналгезируюших средств (амидопирин, ацетилсалициловая кислота). Недостаточность печени и почек (с нарушением выделения ЛС из организма) благоприятствует развитию острого гемолиза в связи с дефицитом Г-6-ФД. Выраженный дефицит фермента характеризуется развитием желтухи новорождённого, а также спонтанным хроническим гемолизом. Простым ориентировочным диагностическим тестом служит обнаружение телец Гейнца-Эрлиха в эритроцитах. Спонтанно или после инкубации в присутствии фенилгидразина в значительной части эритроцитов с дефицитом Г-6-Ф Д обнаруживают включения, представляющие собой преципитаты производных гемоглобина.
76. Гипо-; а-пластические анемии (этиология, патогенез, клинико-лабораторная характеристика)
Алластическая анемия характеризуется панцитопенией - кроме развития анемии, также лейкопении, тромбоцитопении или преимущественной депрессией одного из ростков кроветворения. Этиология Причиной возникновения заболевания могут быть облучение, инфицирование вирусом гепатита, влияние бензола, лечение хлорамфениколом (левомицетин), фенилбутазоном (бутадион) и другими НПВС, ииметидином, препаратами золота, цитостатическими средствами. В половине случаев этиологический фактор установить невозможно. Клинические проявления Заболевание характеризуется признаками угнетения всех ростков кроветворения. * Анемический синдром - как результат угнетения эритропоэза. Содержание эритроцитов может быть снижено весьма значительно. Ретикулоцитоз отсутствует. * Геморрагические нарушения (например, тромбоцитопеническая пурпура) возникают при наличии тромбоцитопении. Содержание тромбоцитов может быть менее 30х109/л. * Повышенная склонность к развитию инфекционных осложнений (например, ангин) обусловлена возникающей нейтропенией. Количество лейкоцитов, как правило, менее 2x10і*/л. Костный мозг содержит очень мало клеточных элементов. Лечение Необходимы заместительные трансфузии эритроцитов (при анемии) или тромбоцитарной массы (при тромбоцитопении). При тяжёлой апластической анемии проводят трансплантацию костного мозга. Назначают глкжокортикоиды.
77. Острый лейкоз. Клинико-гематологическая характеристика
Острый лейкоз - заболевание крови, характеризующееся замещением нормального костномозгового кроветворения пролиферацией мало дифференцированных и функционально неактивных клеток, не способных к созреванию; преобладают бластные клетки, заполняющие костный мозг и поступающие в периферическую кровь. Классификация В зависимости от типа клеток, обусловливающих острый лейкоз, выделяют две разновидности этого заболевания. * Лимфобластный лейкоз вызывают низкодифференцированные предшественники лимфоцитов. * Нелимфобластный (прежде всего миелоидный), объединяющий все остальные: - миелобластный - бесконтрольное размножение предшественников гранулоцитов; - миеломонобластный и монобластный - бесконтрольная пролиферация монобластов; - эритролейкоз - усиленная пролиферация эритроидных предшественников (в первую очередь эритробластов); - мегакариобластный - усиленная пролиферация предшественников мегакариоцитов. Клинические проявления Симптомы острого лейкоза мало зависят от морфологических особенностей лейкозных клеток. Отмечают быстро нарастающие слабость, недомогание, анорексию, лихорадку, анемию. Часто наблюдают тяжёлую ангину, язвы на слизистой оболочке полости рта и глотки, появление болей в суставах и мышцах. Характерен геморрагический синдром. Позднее происходит увеличение печени и селезёнки. Лимфатические узлы могут быть увеличены при остром лимфолейкозе. Присоединяются или обостряются инфекционные процессы различной локализации. При лабораторном исследовании обнаруживают прогрессирующее снижение количества эритроцитов с низким содержанием ретикулоцитов. Количество лейкоцитов обычно умеренно повышено, но может быть снижено. Характерна тромбоцитопения. Наиболее существенное значение для диагноза имеет обнаружение в мазке крови и особенно при исследовании костного мозга большого количества бластных клеток, замещающих нормальные элементы костного мозга (рис. 15 на вклейке). При этом более информативна трепанобиопсия подвздошной кости. Идентификацию варианта острого лейкоза производят с помощью цитохимического исследования лейкоцитов и с применениєм моноклональных АТ. Как в периферической крови, так и в костном мозге количество бластных клеток превышает 10-2 0% с характерным разрывом между бластными клетками и зрелыми элементами, количество промежуточных форм которых не увеличивается (так называемый «лейкемический провал» или «лейкемическое окно»). Лечение направлено на разрушение бластных клеток (иитарабин, даунорубицин), борьбу с инфекционными и геморрагическими осложнениями. Ремиссии достигают в течение 4 -6 нед. Поддерживающую терапию проводят в течение не менее 3 лет, в том числе с применением гематопоэтических колониестимулируюших факторов. При возникновении осложнений применяют антибиотики широкого спектра (гентамицин. цефалоридин и пр.). При тромбоиитопении с геморрагическим диатезом периодически переливают тромбоцитарную массу. Цитостатики могут вызвать массивный распад незрелых клеток крови и образование большого количества мочевой кислоты, задержка которой сопровождается появлением симптомов подагры.
78. Хронические лейкозы. Клинико-гематологическая характеристика
Хронический миелолейкоз - опухоль миелоидного ростка кроветворения, которая представлена (в отличие от острых лейкозов) преимущественно зрелыми и промежуточными формами. Заболевание наблюдают чаще в возрасте 35-60 лет у мужчин. Как уже упоминалось, у большинства больных с хроническим миелолейкозом обнаруживают филадельфийскую хромосому. Хромосомные аномалии выявляют также в эритроидных клетках и мегакариоцитах. Помимо незрелости лейкемические нейтрофилы характеризуются цитохимическими особенностями, в частности уменьшением содержания щелочной фосфатазы. Клинические проявления Клинически заболевание может бьггь диагностировано (при отсутствии жалоб) на основании общего анализа крови. Больные обычно предъявляют жалобы на утомляемость, слабость, лихорадку, дискомфорт в брюшной полости, похудание. Селезёнка увеличена, в ней могут возникать инфаркты; также увеличивается печень. Возможна лейкемическая инфильтрация различных органов (сердце, лёгкие, кожа, эпидуральная клетчатка спинного мозга со сдавлением его корешков). В терминальной стадии помимо нарастания геморрагических проявлений характерно присоединение инфекций. В периферической крови обнаруживают обычно высокий лейкоцитоз с нейтрофилёзом и сдвигом в лейкоцитарной формуле до миелоцитов и промиелоцитов, позже отмечают снижение содержания эритроцитов с развитием анемии (рис. 16 на вклейке). В костном мозге наблюдают резкое преобладание гранулоцитов, которые замешают и жёлтый костный мозг. Возможны как тромбоцитопения, так и тромбоцитоз. Течение заболевания может скачкообразно ухудшиться, что связывают с возникновением в рамках основного опухолевого клона новых субклонов, не дифференцирующихся и вытесняющих исходный клон. Эта терминальная стадия характеризуется быстрым увеличением и инфарктами селезёнки, лихорадкой, болями в костях, появлением плотных очагов в коже, лимфатических узлах и гематологическим бластным кризом.
Хронический лимфолейкоз - опухоль из преимущественно зрелых лимфоцитов (обычно В-лимфоцитов). Это заболевание относят к числу наиболее распространённых лейкозов, протекающих в целом относительно доброкачественно; оно может сопровождаться длительными ремиссиями. Заболевают преимущественно мужчины старше 45 лет. За счёт лимфоцитарной инфильтрации происходит увеличение лимфатических узлов, печени и селезёнки. В-лимфоциты продуцируют иммуноглобулины, в большинстве случаев моноклональные. Нарушения иммунитета вызывает различные инфекционные осложнения. Клинические проявления. Нередко заболевание впервые обнаруживают при случайном исследовании крови, гак как симптоматика долгое время может быть весьма стёртой. Прогрессирование происходит медленно с появлением слабости, утомляемости. Увеличенные лимфатические узлы, обычно образующие большие конгломераты в брюшной полости, средостении, могут приводить к компрессии органов (например, трахеи и пр.). Геморрагический синдром отсутствует. Обнаруживают тенденцию к анемии. Возможно развитие гемолитической аутоиммунной анемии. Количество лейкоцитов в крови значительно увеличено, большая часть из них (до 95%) представлена лимфоцитами (преимущественно мелкими); уменьшено количество лимфобластов и пролимфоцитов. Характерно наличие полуразрушенных ядер лимфоцитов - тени Боткина-Гумпрехта (рис. 17 на вклейке). В пунктате костного мозга количество лимфоцитов составляет более 30%. При трепанобиопсии выявляют диффузную лимфатическую гиперплазию, дисплазию эритробластов (указывает на относительный дефицит фолиевой кислоты, расходуемой на пролиферацию лимфоцитов). Количество иммуноглобулинов в крови может быть как снижено, так и увеличено. Возможно развитие гиперурикемии, связанной с деструкцией ядер лимфоцитов. Осложнения Осложнениями лимфолейкоза могут быть вирусная герпетическая инфекция с воспалительными изменениями слизистых оболочек Ж КТ, бронхов, аутоиммунные реакции с геморрагическим синдромом, полиневритом, поражением черепных нервов.
Миеломная болезнь Это опухоль, характеризующаяся злокачественным ростом плазматических клеток, секретирующих моноклональный патологический иммуноглобулин, с поражением костей и частым развитием нефропатии. Заболевание возникает преимущественно в возрасте 60-70 лет, чаще у мужчин. Этиология и патогенез Этиология болезни неизвестна. Важная особенность миеломной болезни - бесконтрольная моноклональная секреция патологическими плазматическими клетками преимущественно одного типа иммуноглобулинов. Каждый из известных нормальных классов иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA,) gD, IgE) содержит лёгкие цепи к и А. При миеломе парапротеин (иммуноглобулин) относится к одному из названных классов и содержит только одну из типов лёгких цепей. В некоторых случаях опухолевые клетки продуцируют главным образом лёгкие цепи, которые выделяются с мочой (так называемая протеинурия Бенс-Д ж онса; см. выше). Патологические плазматические клетки в костном мозге отличаются от нормальных часто большей величиной, бледной окраской, содержат нуклеолы, могут быть часто. Прогрессирование опухолевого процесса приводит к вытеснению из костного мозга нормальных ростков кроветворения с развитием панцитопении. При стимуляции остеокластов факторами, синтезируемыми патологическими плазматическими клетками, возникает остеопороз. Возможно локальное разрастание опухолевых клеток в виде солитарной плазмоцитомы в одной из костей или мягких тканях. Обычно происходит прогрессирующее снижение уровня нормальных иммуноглобулинов с нарушением иммунных функций. Клинические проявления В течение ряда лет заболевание может протекать без жалоб; больные могут отмечать лишь увеличение СОЭ. По данным некоторых авторов, эта преклиническая фаза болезни может продолжаться до 20 лет и быть распознана лишь при случайном исследовании крови. В дальнейшем появляются жалобы на слабость, недомогание, похудание, боли в костях. Клинические проявления могут быть следствием поражения костей, нарушения иммунитета, изменений в почках, анемии, повышения вязкости крови. * Диффузный остеопороз приводит к болям в костях (спонтанным, при пальпации и движениях), а также патологическим переломам. Иногда болезнь начинается с резких болей или корешковых симптомов в связи с патологическим переломом позвоночника, таза, бедренных костей. Рентгенологически обнаруживают ограниченные участки разрежения костной ткани в плоских костях черепа и таза, что имеет диагностическое значение. * Нарушение иммунной функции сопровождается повышенной восприимчивостью к инфекциям, особенно дыхательных путей, * Поражение почек связано с избыточной продукцией лёгких, цепей иммуноглобулинов, которые, выделяясь с мочой (протеинурия Бенс-Дж онса), могут закрывать просвет почечных канальцев, приводя к почечной недостаточности. Лёгкие цепи иммуноглобулинов способствуют образованию амилоида. М обилизация кальция из костей вызывает гиперкальциемию и нефрокальциноз. Поражение почек характеризуется гіротеинурией и наличием в моче цилиндров; гематурия не выражена. В случае протеинурии при электрофорезе мочи на бумаге выявляют гомогенную полосу - М-градиент (парапротеин). * Амилоидоз при миеломе характеризуется отложением амилоида в мышцах (включая язык и сердце), дерме (инфильтраты), суставах (артралгии). Обычно развивается анемия. * В связи с гиперпротеинемией повышается вязкость крови, что нарушает микроциркуляцию, в частности в ЦНС (головные боли). Опухолевые плазмооеточны е инфильтраты могут быть обнаружены во всех внутренних органах. * Помимо анемии и лейкопении при миеломной болезни выявляют значительное увеличение СОЭ (не у всех больных), гиперпротеинемию, гиперкальциемию. В костном мозге обнаруживают повышение содержания плазматических клеток (более 15%). На электрофореграмме парапротеин проявляется в виде узкой полоски, обозначаемой как «М-компонент», чаще в области углобулиновой фракции. * Рентгенологическое исследование костей, КТ позволяют выявлять типичные «штампованные» очаги деструкции, в том числе небольших размеров. Следует помнить, что моноклоновые гаммапатии могут возникать и при других заболеваниях (прочих опухолях, циррозах печени, системных заболеваниях соединительной ткани).