Материал: Национальная+программа+Недостаточность+витамина+Д+2018

В группе детей с ожирением было проведено лечение: витамин D в дозе 1500 МЕ/сут в течение 3 месяцев, затем в дозе 2000 МЕ/сут в последующие 3 месяца (общий курс составил 6 месяцев). До лечения 100% детей имели уровень 25(ОН)D < 30 нг/мл, при этом дефицит был диагностирован у 74% из них. Через 3 месяца лечения уровень витамина D [25(ОН)D > 30 нг/мл)] восстановился у 53% детей. У остальных (47%) была констатирована недостаточность витамина D, при этом дефицит витамина D отсутствовал. Спустя 6 месяцев после лечения уровень 25(ОН)D > 30 нг/мл отмечался у всех (100%) наблюдаемых детей. Что касается метаболических нарушений, то при восстановлении уровня 25(ОН)D у 29% детей нормализовался индекс инсулинорезистентности HOMA (Homeostasis Model Assessment). Гипертриглицеридемия, наблюдаемая до терапии у 26% детей, через 3 месяца терапии сохранялась лишь у 5%, а через 6 месяцев отсутствовала у 100% обследуемых. Если до приема витамина D снижение липопротеинов высокой плотности было у 37% детей, то через 6 месяцев — лишь у 15%; повышение липопротеинов низкой плотности наблюдалось у 5% пациентов, а через 3 и 6 месяцев их уровень у всех детей был нормальным. Следует отметить, что на протяжении всего периода применения витамина D уровни ионизированного кальция и ПТГ в плазме крови оставались в референсном диапазоне.

При количественной оценке уровня лептина полу-

48чены данные, свидетельствующие о значительном повышении его в группе детей и подростков с ожирением по сравнению с группой детей с нормальной массой тела. Сывороточная концентрация адипонектина в группе детей с нормальной массой тела была выше, чем в группе с ожирением. Установлены существенные различия в метаболическом статусе, концентрации адипоцитокинов в зависимости от факта наличия и степени тяжести ожирения, стадии пубертата, степени недостаточности витамина D. Так, индекс массы тела негативно коррелировал с уровнем витамина D и позитивно — с уровнем лептина, который, в свою очередь, имеет сильную позитивную связь с индексом массы жира, что в целом подтвердило опосредованные обратные взаимоотношения уровня лептина, всегда возрастающего параллельно степени ожирения, и витамина D, снижающегося в ответ на увеличение жировой массы. Снижение витамина D, в свою очередь, вело к повышению уровня ПТГ с активацией процессов липогенеза, дальнейшим нарастанием степени ожирения, увеличением лептина и таким образом поддержанием порочного круга прогрессирования метаболических расстройств. Несмотря на то, что высокий уровень лептина является типичным при ожирении, установлены количественные различия, заключающиеся в значимом нарастании лептина при более низком уровне витамина D, что позволило отнести послед-

ний к независимым предикторам прогрессирования накопления жира. Изучаемые параметры оказывали значимое влияние на процессы липидного и углеводного обмена. Так, у детей с ожирением установлены качественные различия роли адипоцитокинов, заключающиеся в прямой корреляции лептина с атерогенными (триглицериды), а адипонектина — с неатерогенными (липопротеиды высокой плотности) фракциями липидного спектра. При этом уровень 25(ОН)D при ожирении, подобно лептину, был сильно ассоциирован с дислипидемией за счет снижения неатерогенных фракций. Более того, возрастание уровня лептина происходило сонаправленно росту инсулинорезистентности, причем данные ассоциации выявлены только у детей, вступивших в период пубертата. Что касается адипонектина, то уровень его снижался у пациентов с ожирением по сравнению с нормальной массой тела, также имелась сильная обратная корреляция сывороточного уровня адипонектина с уровнем гликированного гемо-

глобина, свидетельствующая о снижении протективного в отношении сахарного диабета эффекта адипонектина

упациентов с ожирением и более низким уровнем последнего. Взаимосвязи адипонектина с уровнем витамина D носили разнонаправленный характер.

Проведенное исследование подтвердило безопасность применения суточной дозы витамина D до 2000 МЕ/сут

удетей с ожирением [25, 26].

Взаключение следует отметить, что место каждого из исследованных параметров требует дальнейшего изучения, однако понятны тесные взаимодействия между ними, приводящие в конечном итоге к формированию самоподдерживающейся патологической системы, для размыкания которой необходима нормализация составляющих ее компонентов, к которым в первую очередь следует отнести витамин D и адипоцитокины жировой ткани.

Таким образом, недостаточная обеспеченность витамином D при ожирении повышает метаболические риски, ассоциированные с нарушениями липидного обмена и СД2, при этом восстановление статуса витамина D оказывает позитивное влияние на вышеназванные нарушения. В соответствии с большинством международных рекомендаций, при ожирении доза витамина D, необходимая для восстановления концентрации 25(ОН)D в референсном диапазоне, должна быть в 2–3 раза выше рекомендуемой для возраста (4000–6000 МЕ/сут).

ЛИТЕРАТУРА

1. Snijder M.B., van Dam R.M., et al. Adiposity in relation to vitamin D status and parathyroid hormone levels: a population-based study in older men and women. J Clin Endocrinol Metab. 2005,90:4119–23.

2.Bodnar L.M., Catov J.M., et al. Prepregnancy obesity predicts poor vitamin D status in mothers and their neonates. J Nutr. 2007;137:2437–42.

3.Ford E.S., Ajani U.A., et al. Concentrations of serum vitamin D and the metabolic syndrome among U.S. adults. Diabetes Care. 2005;28:1228–1230.

4.Norman A., Frankel J. Vitamin D deficiency inhibits pancreatic insulin secretion. Science. 1980;109:823–825.

5.Forouhi N.G., Luan J., et al. Baseline serum 25-hydroxy vitamin D is predictive of future glycemic status and insulin resistance: The Medical Research Council Ely Prospective Study 1990–2000. Diabetes. 2008;57:2619–25.

6.Mathieu C., Waer M., Laureys J., Rutgeerts O., Bouillon R. Prevention of autoimmune diabetes in NOD mice by 1,25 dihydroxyvitamin D3. Diabetologia. 1994;37(6):552–558.

7.Clifton-Bligh R.J., McElduff P., McElduff A. Maternal vitamin D deficiency, ethnicity and gestational diabetes. Diabet Med. 2008;25(6):678–684.

8.Farrant H.J., Krishnaveni G.V., Hill J.C., et al. Vitamin D insufficiency is common in Indian mothers but is not associated with gestational diabetes or variation in newborn size. Eur J Clin Nutr. 2009;63(5):646–52.

9.Zhang C., Qiu C., Hu F.B., David R.M., van Dam R.M., Bralley A., Williams M.A. Maternal plasma 25-hydroxyvi- tamin D concentrations and the risk for gestational diabetes

mellitus. PLoS One. 2008;3(11):e3753.

10.Каронова Т.Л., Гринева Е.Н., Михеева Е.П., Беляева О.Д., Красильникова Е.И., Никитина И.Л. Уровень витамина D и его взаимосвязь с количеством жировой ткани и содержанием адипоцитокинов у женщин репродуктивного возраста. Проблемы эндокринологии. 2012;6:19–23.

11.Blum M., Dolnikowski G., Seyoum E, Susan S.H. Vitamin D(3) in fat tissue. Endocr Rev. 2008;33:90–94.

12.Kull M., Kallikorm R., Lember M. Body mass index determines sunbathing habits: implications on vitamin D levels. Intern Med J. 2009;39:256–258.

2011. P. 769–776.

14.Walker G.E., Ricotti R., Roccio M., Moia S., Bellone S., Prodam F., Bona G. Pediatric obesity and vitamin D deficiency: a proteomic approach identifies multimeric adiponectin as a key link between these conditions. PLoS One. 2014 Jan 3;9(1):e83685.

15.Торшин И.Ю., Громова О.А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. М.: МЦНМО, 2012. 768 с.

16.Gysemans C.A., Cardozo A.K., Callewaert H., Giulietti A., Hulshagen L., Bouillon R., Eizirik D.L., Mathieu C. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 modulates expression of chemokines and cytokines in pancreatic islets: implications for prevention of diabetes in nonobese diabetic mice. Endocrinology. 2005;146(4):1956–64.

17.Giulietti A., van Etten E., Overbergh L., Stoffels K., Bouillon R., Mathieu C. Monocytes from type 2 diabetic patients have a pro-inflammatory profile. 1,25-Dihydroxy- vitamin D(3) works as anti-inflammatory. Diabetes Res Clin Pract. 2007;77(1):47–57.

18.Parker J., Hashmi O., Dutton D., Mavrodaris A. Levels of vitamin D and cardiometabolic disorders: systematic review and meta-analysis. Maturitas. 2010;65(3):225–36.

19.Bener A., Al-Ali M., Hoffmann G.F. High prevalence of vitamin D deficiency in young children in a highly sunny humid country: a global health problem. Minerva Pediatr. 2009 Feb;61(1):15–22.

20.Zipitis C.S., Akobeng A.K. Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child. 2008;93(6):512–7.

21.Dong J.Y., Zhang W.G., Chen J.J., Zhang Z.L., Han S.F., Qin L.Q. Vitamin D intake and risk of type 1 diabetes: a meta-analysis of observational studies. Nutrients. 2013;5(9):3551–62.

22.Nader N.S., Aguirre Castaneda R., Wallace J. Effect of Vitamin D3 Supplementation on Serum 25(OH)D, Lipids and Markers of Insulin Resistance in Obese Adolescents: A Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Pilot Trial. Horm Res Paediatr. 2014 Jul;16:107–112.

23.Walker J.P., Hiramoto J.S. Vitamin D deficiency is associated with mortality and adverse vascular access outcomes in patients with end-stage renal disease. J Vasc Surg. 2014 Jul; 60(1):176–83.

24.Radhakishun N.N., van Vliet M. Efficacy and Tolerability of a High Loading Dose (25,000 IU Weekly) Vitamin D3 Supplementation in Obese Children with Vitamin D Insufficiency/Deficiency. Horm Res Paediatr. 2014 Jul; 19:103–106.

25.Тодиева А.М., Никитина И.Л., Каронова Т.Л., Васильева Е.Ю., Буданова М.В. Витамин D и метаболический статус у детей и подростков с ожирением. Вопросы детской диетологии. 2013;11(3):15–22.

26.Никитина И.Л., Тодиева А.М., Каронова Т.Л., Гринева Е.Н. К вопросу о метаболических нарушениях у детей со сниженным уровнем витамина Д и ожирением. Лечащий врач. 2014;3:10–17.

4.2.8. Дефицит витамина D

и сердечно-сосудистые заболевания

Кальцитриол [1,25(OH)2D] активно экспрессируется в тканях сердечно-сосудистой системы, в том числе кардиомиоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов [1, 2]. Как было показано выше, недостаточная обеспеченность витамином D способствует формированию инсулинорезистентности, глюкозотолерантности, ожирения и диабета. Все эти патофизиологические факторы вносят

В развитии болезней, связанных с дефицитом витамина D, имеет значение полиморфизм генов его рецептора [3]. Гетерозиготные мутации гена рецептора витамина D VDR: 283 A>G [Bsml] и VDR: 2 A>G (Lys2Arg) [FokI] приводят к повышенному риску развития колоректального рака [4], гестационного сахарного диабета [5], связаны с ускоренным разрежением костной ткани при ревматоидном артрите [6]. Полиморфизмы Bsml и ApaI связаны с долгожительством: существует значительное различие в частоте Bsml- генотипов (р = 0,037), ApaI-генотипов (р = 0,022) и ApaI- аллелей (р = 0,050) у столетних долгожителей по сравнению с 70-летними. При данных полиморфизмах у долгожителей также отмечаются нормальные показатели холестерина, артериального давления, индекса массы тела и психического здоровья [7].

Инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, инсульт являются наиболее распространенными заболеваниями и основными причинами смертности во всем мире [8, 9]. Дефицит витамина D совсем недавно был обозначен в качестве самостоятельного фактора риска сердечно-сосуди- стых заболеваний и общей смертности в общей популяции [10, 11]. Сезонные колебания смертности от сердечно-сосу- дистых заболеваний уменьшаются летом [12]. Это подчеркивает важность уточнения роли витамина D в структуре сер-

дечно-сосудистых заболеваний. Низкий уровень 25(ОН)D 49 в плазме крови является риском неблагоприятных прогнозов у больных с острым инфарктом миокарда и в кардиохирургии [13], связан с учащением частоты сердечных сокращений, повышением систолического артериального давления, что приводит к увеличению работы сердца [14].

По данным крупномасштабного исследования NHANES (2001–2004 гг.), в когорте из 4666 подростков в возрасте 12–19 лет уровень витамина D в крови был ниже у детей

свысоким систолическим артериальным давлением, низким уровнем липопротеинов высокой плотности и метаболическим синдромом [15]. УФ-излучение спектра В, стимулирующее синтез витамина D в коже, способствует снижению уровня как систолического, так и диастолического давления у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании

сповышением уровня 25(ОН)D в сыворотке крови [16].

Вмногочисленных клинических исследованиях низкая обеспеченность витамином D была ассоциирована с нарушенным липидным профилем. Например, испанское исследование с участием 149 детей в возрасте 8–13 лет показало, что более низкие уровни 25(OH)D в сыворотке крови соответствовали более высоким уровням триглицеридов (r = -0,857; р = 0,01), причем эффект оставался статистически достоверным после поправок на возраст, пол, индекс массы тела и физическую активность [17]. Обследование здоровых добровольцев показало, что уровень витамина D выше 40 нг/мл оказывал положительное влияние на соотношение уровней холестерина и липопротеинов высокой плотности [18].

Низкая концентрация 25(OH)D в сыворотке крови ассоциируется с гипертрофией желудочков, эндотелиальной дисфункцией, повышенной жесткостью артерий и активацией ренин-ангиотензиновой системы [19, 20]. Витамин D способствует снижению активности транскрипции ренина — основного медиатора ренин-ангиотензиновой систе-

мы регуляции артериального давления [21]. 1,25(OH)2D подавляет экспрессию генов ренина, а в случае мутации гена VDR происходят повышенное производство ренина, гипертрофия сердца и повышение артериального давления. Установлена достоверная отрицательная связь между уров-

нем циркулирующего 1,25(OH)2D и активностью ренина плазмы у пациентов с гипертонической болезнью [22, 23]. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследо-