Материал: Кузнецова Л.В., Бабаджан В.Д., Харченко Н.В. та ін. Імунологія

•хронічної глибокий дисемінований кандидоз, наприклад, гепатолієнальний кандидоз;

•кандидемії з виділенням збудника з крові.

Клінічні форми кандидозу відрізняються великим різноманіттям, основними з них є: кандидоз шкіри, нігтьових валиків і нігтів, слизової оболонки рота, геніталій, дихальних шляхів і вуха, травного тракту, кандидозний менінгіт, кандидозний ендокардит, перикардит, міокардит; кандидозний тромбофлебіт; кандидозний остеомієліт, артрит, медіастиніт; внутрішньочеревні абсцеси, перитоніт, абсцеси селезінки, печінки, підшлункової залози асоційовані з Candida spp.; кандидозний ендофтальміт; кандидемія і гострий гемобластозний кандидоз.

У деяких пацієнтів, після ТКМ в періоді гранулоцитопенії, може розвинутися дисемінований кандидоз з ураженням печінки, селезінки, нирок, серця, шлунково-кишкового тракту, очеревини, легенів, мозку та шкіри. Тому при виявленні кандидемії обов'язкове додаткове обстеження для виявлення вогнищ дисемінації (комп'ютерна томографія органів черевної порожнини, офтальмоскопія з розширенням зіниці та ін.). Патогенами тут виступають C. albicans (7% -12%), інші види Candida - в основному C. tropicalis (25% -38%).

Гепато-лієнальний кандидоз - форма, типова для пацієнтів з гранулоцитопенією, що супроводжується, як правило, спочатку рефрактерною до антибіотиків нейтропенічною лихоманкою з/без виявлення збудника в гемокультурі. Крім пролонгованої фебрильної або субфебрильної лихоманки характерною ознакою гепато-лієнального кандидозу є збільшення рівня γ-глюкуроніл-транспептидази і лужної фосфатази в сироватці крові, що свідчить про холестаз. Посів крові у таких хворих практично завжди безрезультатний. При збільшенні рівня гранулоцитів лихоманка зазвичай зменшується, однак з'являються гіперферментемія і характерні радіологічні ознаки ураження печінки і селезінки (комп'ютерна томографія, магніто-резонансна томографія) (табл. 91).

При підозрі на гепато-лієнальний кандидоз необхідно провести комп'ютерну томографію, магніто-резонансну томографію чи УЗД черевної порожнини. Пункційна біопсія печінки з метою отримання матеріалу для мікробіологічного дослідження часто виявляється неефективною, хоча іноді діагноз ставлять на підставі дослідження біоптату.

Кандидоз слизових оболонок з ураженням рото-глотки, стравоходу і вагіни, як правило, легко розпізнається макроскопічно завдяки характерному білому нальоту. Типовими симптомами є сухість у роті, спрага, печія в місцях ураження, дисфагія, виділення з піхви.

Для підтвердження діагнозу необхідно провести мікроскопічне дослідження. Колонізацією прийнято вважати ситуацію, при якій збудник виявляється у двох або більше різних областях організму. У цій ситуації високий ризик розвитку інвазивного кандидозу.

Розпізнавати види Candida при мікробіологічному дослідженні необхідно з таких міркувань: інфекція, викликана деякими грибами роду Candida, які не належать до виду C. albicans, частіше дисемінує і протікає важче, з більш високим рівнем летальності. Крім того, деякі види Candida, наприклад, C. krusei і C. glabrata, малочутливі до флюконазолу.

Як і при інвазивному аспергільозі, діагноз дисемінованого кандидозу є важким; диференціальну діагностику необхідно проводити так само, як при синдромі нейтропенічної лихоманки. Діагноз ставлять на підставі виявлення кандидемії, однак за допомогою посівів крові розпізнається не більше 60% випадків гострого дисемінованого кандидозу. Додатково використовують серологічні дослідження, однак ефективність цих методів не перевищує 50%. Застосовують також ПЛР-діагностику у хворих на дисемінований кандидоз.

Можна виділити основні клінічні і лабораторні ознаки кандидозу: клінічні і гістологічні ознаки грибкових інфекцій; гіпертермія, резистентна до антибіотиків широкого спектру дії; позитивна серологічна реакція; багатофокусна колонізація Candida у хворих, що мають чинники ризику; виділення грибів роду Candida з крові та інших стерильних анатомічних зон; виявлення грибкового ендофтальміту.

Чинники ризику інвазивного кандидозу: тривала антибактеріальна терапія препаратами широкого спектру дії; виділення Candida spp. з двох і більш анатомічних зон; проведення програмного гемодіалізу; багатократні трансфузії компонентів і препаратів крові; тривале знаходження у відділенні інтенсивної терапії; катетеризація венозних судин; тривала катетеризація сечового міхура; парентеральне харчування, особливе застосування жирових емульсій; зондове ентеральне харчування; операції на органах черевної порожнини, особливо з приводу перфорацій порожнистих органів і гострого панкреатиту; опіки II-III ступеня, важкі черепно-мозкові травми, поєднані травми; важкі інфекції (сепсис, перитоніт інтраабдомінальні абсцеси); імуносупресивні стани (цукровий діабет, застосування імунодепресантів, тривале лікування кортикостероїдами, хіміо- і променева терапія пухлин, ВІЛ-інфекція; діарея або виражений мукозит.

Оскільки у більшості випадків мова йде про кандидемію, асоційовану з центральним венозним катетером (ЦВК), то у клінічно нестабільних хворих ЦВК необхідно терміново видалити. Якщо пацієнт клінічно стабільний, то за умови повноцінної антимікотичної терапії можна почекати відновлення гемопоезу до рівня гранулоцитів 1,0 х 109/л і тромбоцитів 50 х 109/л, щоб зменшити небезпеку кровотечі.

Лікування кандидозу. У даний час існує 4 групи протигрибкових препаратів: полієни, азоли, аліламіни, препарати інших груп (табл. 91).

Амфотерицин В. Найбільш широкий спектр протигрибкової активності властивий полієновому антибіотику - амфотерицину В. Він є стандартом при лікуванні інвазивних мікозів, але відрізняється високою токсичністю. Доза препарату, що рекомендується, - 0,5-1 мг/добу протягом 10-14 днів. Мають ряд переваг ліпід-асоційовані форми амфотерицину. Парентеральне введення амфотерицину В використовують лише у випадках інфекції грибами, не чутливими до флуконазолу, зокрема С. krusei і C. glabrata і при аспергільозі.

Тактика застосування амфотерицину В при інвазивному кандидозі (кандидемії, кандидозному езофагіті і дисемінованій інфекції) практично така ж, як при інвазивному аспергільозі, але доза препарату становить 0,5 - 0,7 (максимально 1,0) мг/кг/добу (табл. 91, 92).

Ністатин мало всмоктується в кишку і не виводиться парентерально. Спектр його застосування обмежується призначенням при орофарингіальному кандидозі, поверхневому кандидозі стравоходу, неінвазивному кандидозі кишечника (табл. 92).

Похідними азолів є імідазоли (клотримазол, міконазол, кетоконазол)

ітріазоли 1-го покоління (флуконазол, ітраконазол) і 2-го покоління - похідні флуконазолу (воріконазол, равуконазол) і похідні ітраконазола (позаконазол і альбаконазол). Препаратам цієї групи властиві широкий спектр активності, простота в застосуванні, обмежена токсичність, що робить їх препаратами вибору для лікування інвазивних мікозів.

Флуконазол. При поверхневому та інвазивному кандидозі (кандидемія

ігепато-лієнальний кандидоз) призначають похідні азолів, і, в першу чергу, флуконазол по 100 мг/добу при орофарингіальному кандидозі і 800 мг/добу при дисемінованому кандидозі (табл. 91, 92). Профілактична доза флуконазолу, складає 50-400 мг/добу (у середньому 6 мг/кг/добу).

Оскільки деякі гриби роду Candida, не пов'язані з видом C. albicans, слабко-чутливі до флуконазолу, то при загрозливих для життя станах необхідна початкова терапія амфотерицином В, можливо, з додаванням

флуконазолу. Лікування флюконазолом проводять після ідентифікації збудника та стабілізації стану хворого. Флуконазол призначають по 75 - 100 мг/кг/добу в 4 прийоми у комбінації з амфотерицином В (табл. 91, 92). Доза флуконазолу 150 мг/кг/добу є занадто великою і без моніторингу концентрації в сироватці може викликати мієлосупресію. Рідкісними ускладненнями є нудота, блювання, діарея аж до ентероколіту, печінкова токсичність, екзантема, а також ускладнення з боку ЦНС (головний біль, порушення свідомості). В залежності від місцевої епідеміологічної ситуації первинно-резистентними до флуконазолу виявляються близько 5% (C. albicans). У зв'язку з цим флуконазол повинен застосовуватися тільки в складі комбінованої терапії.

Воріконазол. Основною відмінністю воріконазолу від його попередника, флуконазолу є ширший спектр антифунгальної активності. Воріконазол блокує синтез ферменту 14a-деметилази, пов'язаного з продукцією ергостабілу – важливого компоненту мембрани клітини грибів. Призначають воріконазол у дозі 0,2 – 0,4 г/добу, всередину або в/в, краплинно (табл. 92).

Равуконазол має хімічну структуру, схожу з флуконазолом і воріконазолом. Має широкий спектр активності, включаючи полірезистентні штами. Активний відносно Candida spp., включаючи С. krusei і C. glabrata, а також Scedosporium spp., Aspergillus spp. і Cryptococcus neoformans. Равуконазол призначають в дозі 5 і 10 мг/кг/добу.

Тербінафін (ламізил) - препарат з широким спектром дії, активний відносно дерматофітів, цвілі (у тому числі і аспергіл), диморфних грибів, з первинною фунгіцидною дією і дуже високою активністю при системних мікозах. Тербінафін призначають в дозі 250 мг в день протягом 4 тижнів.

Кетоконазол (нізорал) у дозі 200 - 400 мг на добу приводить до очищення слизових оболонок від нальотів молочниці протягом 24 - 72 годин. Усунення шкірних пошкоджень вимагає 2 - 9 тижнів. Випускають в пігулках по 200 мг (табл. 92).

Інтраконазол (інтрунгар) в концентрації в 100 разів меншою чим кетоконазол пригнічує включення 14С-ацетата в ергостерії клітин гриба, чим досягається фунгіцидна або фунгістатична дія. Активність препарату показана при інфекціях, викликаних Candida, Aspergillus, Coccidioides immitis, Cryptococcys neoformans, Hystoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii при різних шляхах зараження. Інтраконазол добре проникає і розподіляється в органах і тканинах, де його концентрація в 2-5 разів вище за рівень в плазмі. Препарат застосовується для лікування поверхневих системних мікозів. Інтраконазол призначають по 100 мг щодня протягом 15 днів (табл. 92).

Ітраконазол (орунгал) інгібірує синтез ергостерину клітинної мембрани грибів, що обумовлює протигрибковий ефект препарату. Ітраконазол активний відносно Candida albicans, інших видів роду Candida, Aspergillus spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp., Cryptococcus neoformans, дерматофітів і дріжджеподібних грибів, в т.ч. Fonsecaea spp., Histoplasma spp., Pseudallescheria boydii і Penicullium marneffei. Призначають при оральному кандидозі по 100 мг 1 раз/доб. протягом 15 днів, при вульвовагінальному кандидозі по 200 мг 1 раз/доб. протягом 3 днів, при поверхневому кандидозі по 100 мг 1 раз/доб. протягом 7 днів, при ураженні висококератинізованих зон шкіри, таких як грона рук і стопи, призначають додаткове лікування по 100 мг/доб. протягом 15 днів.

Позаконазол є похідним ітраконазолу. Препарат має дуже низьку розчинність у воді, в даний час він доступний тільки у формі для прийому всередину. Позаконазол відрізняється широким спектром активності. Має високу активність відносно дріжджів, включаючи Candida spp. і Cryptococcus neoformans, а також більшості міцеліальних збудників мікозів, зокрема полірезистентних Scedosporium і Fusarium spp. Важливою особливістю позаконазолу є його відмінна від більшості інших антимікотиків активність проти збудників зигомікозів – Rhizopus, Mucor і Absidia spp.

Альбаконазол характеризується широким спектром активності in vitro, діє проти Candida spp., Aspergillus spp. і Paecilomyces spp.

Ехінокандіни є новим класом антимікотиків з відмінним від інших антимікотиків механізмом дії, пов'язаним з блокадою синтезу 1,3-β-D- глюкана, – важливого структурного і функціонального компоненту клітинної стінки грибів. У зв'язку з тим що 1,3-β-D-глюкан відсутній в організмі людини, ехінокандини мають дуже хорошу переносимість з мінімальною кількістю небажаних явищ.

Каспофунгін – напівсинтетичний водорозчинний ліпопептид, що отримується при ферментації продуктів життєдіяльності гриба Glarea lozoyensis. Каспофунгін проявляє фунгіцидну активність проти Candida spp., включаючи резистентні (C. krusei) і з пониженою чутливістю (C. glabrata) до азолів, або резистентні до амфотерицину В (C. lusitaniae) штами. Каспофунгін не активний відносно Cryptococcus neoformans, фунгістатично діє на Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger і A. Terreus. Каспофунгін призначають в дозі 70 мг в перший день, потім – 50 мг на добу.

Мікафунгін є синтетичним препаратом, що отримується при хімічній переробці продуктів життєдіяльності гриба Coleophoma empedri. Має широкий спектр активності in vitro, який включає C. albicans, C. glabrata,