Материал: Кузнецова Л.В., Бабаджан В.Д., Харченко Н.В. та ін. Імунологія

Нейтрофільні гранулоцити, моноцити і макрофаги є основною ланкою у механізмах захисту макроорганізму проти Candida spp. і Asperillus spp., а індукована цитостатиками тривала нейтропенія представляє особливу небезпеку для хворого. При вираженій тривалій нейтропенії (<0,1 х109 / л> 10 днів) існує велика ймовірність розвитку тяжкої дисемінований грибкової інфекції, яка часто закінчується смертю хворого (табл. 89). Додатковим фактором ризику розвитку тяжкої дисемінованої грибкової інфекції є застосування високих доз кортикостероїдів, оскільки ці препарати викликають порушення функції імунокомпетентних клітин, а також можуть стимулювати зростання Asperillus spp.

Таблиця 89 Грибкові захворювання у пацієнтів з нейтропенією

У боротьбі з грибковою інфекцією важливу роль відіграють і Т-лім- фоцити (CD4+клітини). При Т-клітинному імунодефіциті зростає ймовірність розвитку інфекцій, що викликаються Pneumocystis carinii, Cryptococcus neoformans, а також ендемічними збудниками, які рідко зустрічаються в Європі, наприклад, Histoplasma capsulatum.

При ВІЛ-інфекції число Т-лімфоцитів проградієнтно зменшується, тому небезпека захворіти однією з цих інфекцій, часто - фатальним результатом для таких пацієнтів, є дуже серйозною (табл. 90).

Candida spp. (загалом C.albicans) Оральний і/або вагінальний кандидоз, кандидозний езофагіт, кандидозна фунгемія, легеневий кандидоз (загалом у дітей)

Ризик виникнення інвазивної грибкової інфекції у пацієнтів обумовлений двома групами факторів, кожна з яких важлива, а їх поєднання особливо небезпечно:

1.Фактори навколишнього середовища: наявність спор міцеліальних грибів (у тому числі спор Asperillus spp.) в повітрі при будівельних і ремонтних роботах і в тріщинах стін (звертати особливу увагу на стан клініки); наявність цвілі на кімнатних рослинах, присутність яких має бути строго заборонено в відділеннях, де перебувають хворі з нейтропенією; присутність цвілі в продуктах харчування (в тому числі в горіхах, хлібі, салаті, фруктах, спеціях - наприклад, в перці). Дріжджоподібні гриби (загалом роду Candida) можуть бути причиною типової внутрішньолікарняної інфекції завдяки вмісту клітин патогену на недостатньо оброблених руках персоналу; з цієї причини можлива також контамінація продуктів харчування (в основному, фруктових соків).

2.Фактори, що відносяться до стану пацієнта: зазвичай ризик розвитку грибкової інфекції визначається багатьма факторами, які можуть виступати синергістами; у пацієнтів із злоякісними пухлинами додатковими факторами ризику є продовжена цитопенія після проведення поліхіміотерапії, порушення клітинного імунітету і вираженість колонізації організму грибами, в основному Candida spp. (ураження більш ніж двох ділянок тіла).

Вірною стратегією слід визнати визначення рівня ризику для кожної групи пацієнтів, проведення відповідних діагностичних заходів при самих ранніх симптомах і ранній початок адекватної терапії. Необхідно пам'ятати, що до певного моменту від початку основного захворювання у пацієнтів групи ризику вірогідний розвиток грибкових ускладнень.

Збудники інвазивних грибкових інфекцій

Грибкові інфекції, які зустрічаються у імуноскомроментованих пацієнтів, належать до трьох основних категорій:

-викликаються найбільш поширеними опортуністичними грибами з родів Candida і Aspergillus, які можуть бути збудниками поверхневого ураження шкіри і слизових оболонок у пацієнтів без дефектів імунітету;

-викликаються облігатними патогенами-Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis, які можуть виникати у пацієнтів без дефектів імунітету. Ці збудники здатні викликати важку дисеміновану інфекцію у пацієнтів зі СНІДом та онкологічними захворюваннями. Існує думка, що названі інфекції, що розвинулися після цитостатичного лікування, в більшості своїй є реактивацією латентної інфекції. Впливу цих збудників особливо схильні пацієнти з ВІЛ-інфекцією і злоякісними лімфомами;

-викликаються рідкісними умовно-патогенними грибами:

•феогіфомікози, збудниками яких є, наприклад, Curvularia spp., Bipolaris spp., Alternaria spp.;

•гіалогіфомікози, індуковані Fusarium spp., Scedosporium apiospermum;

•зігомікози, викликані Rhizopus spp., Mucor spp., Absidia spp. Аспергильоз. Міцеліальні гриби роду Aspergillus поширені в природі

повсюдно. З них найбільше значення мають Aspergillus fumigatus (на його частку доводиться близько 90% захворювань, що викликаються аспрегілами), A. niger (інфекції слухового проходу), A. flavus (колонізація і інфекція придаткових пазух носа), а також A. terreus і A. nidulans.

Із зростанням інтенсивності хіміотерапії та введенням в практику трансплантації кісткового мозку і внутрішніх органів частота інвазивного аспергильозу збільшилася. Спочатку такі ускладнення спостерігали майже виключно у пацієнтів з рефрактерним гострим мієлоїдним - лейкозом (ОМЛ), надалі аспергильоз став розвиватися і у пацієнтів з нейтропенією після інтенсивної індукції ремісії ОМЛ.

Кандидоз. Інвазивні інфекції, викликані представниками роду Candida (переважно - C. albicans), у багатьох клініках є найбільш частими мікозами у пацієнтів з онкогематологічними захворюваннями. Рідше зустрічаються C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, C. parapsilosis або C. guilliermondii. У деяких

474 ІМУНОЛОГІЯ

клініках особливе значення придбали C. tropicalis і C. glabrata, що викликають інфекцію, пов'язану з центральним венозним катетером. Збільшення частки Candida spp., що не відносяться до С. albicans, може бути пов'язане з широким профілактичним застосуванням флуконазолу. Більшість цих інфекцій обумовлена ендогенною колонізацією, хоча зрідка відмічають їх нозокоміальне походження. Найважливішим фактором ризику виникнення інвазивного кандидозу є тривала гранулоцитопенія.

Кандидоз, на відміну від аспергильозу, може розвиватися у формі поверхневої і інвазивної інфекцій. Відносно недавно описаний раніше невідомий вид Candida dubliniensis, найбільш часто виявляється в мазках із зіву у ВІЛ-інфікованих хворих. Цей збудник може бути виділений також від пацієнтів з гранулоцитопенією. У недоношених новонароджених з малою масою тіла частою причиною фунгемії, асоційованої з катетером, є C. parapsilosis.

Інші грибкові інфекції. Іншими грибковими інфекціями, що заслуговують на увагу, є зігомікоз (мукороз) і криптококоз, в основному спостерігаються при СНІДі. Зігомікоз по частоті йде після кандидозу та аспергильозу. Найбільш поширеним збудником зігомікоза є Rhizopus arrhizus. Початок цього захворювання нагадує аспергильоз. Зараження відбувається при вдиханні спор збудника, які знаходяться в повітрі, після чого уражаються додаткові пазухи носа і легені, рідше - шкіра.

В останні роки у пацієнтів із злоякісними захворюваннями відмічено зростання числа рідкісних грибкових інфекцій (гіалогіфомікозу, феогіфомікозу, тріхоспоронозу). Встановлено, що "нешкідливі" гриби, такі як Geotricum candidum ("молочна цвіль"), Sacchormyces cerevisia (пекарські дріжджі), Rhodotorula spp., які до цих пір вважалися непатогенних, у імунокомпрометованих пацієнтів можуть викликати інфекції з летальним результатом.

Частота інвазивних грибкових інфекцій

Аспергільоз. Найбільш часто інвазивний аспергільоз (ІА) спостерігають у пацієнтів з гранулоцитопенією при ОМЛ і ТКМ, індукованої цитостатичними препаратами - до 20% пацієнтів. Рідше ІА відзначають у пацієнтів після трансплантації печінки (5-15%), комплексу "серце-легені" (10%) та нирок (<5%). Найбільш частою формою ІА є інвазивний легеневий аспергильоз (ІЛА).

Відмінності в частоті захворюваності ІА у різних категорій хворих викликані різною інтенсивністю імуносупресивної (у тому числі кортикостероидной) терапії. Поєднання тривалої нейтропенії з інтенсивною

медикаментозною імуносупресією є головним фактором ризику. Однак частота ІЛА після ТКМ в останні роки зменшується і за деякими даними складає менше 5%; ймовірно, це пов'язано із застосуванням високоефективної очистки повітря за допомогою НЕРА-фільтрів (High Effective Purification Air) і раннім початком застосування антимікотичних препаратів - уже при першій підозрі на аспергильоз. У будь-якому випадку "низька" частота ІА не повинна викликати відчуття безпеки, так як летальність при цьому захворюванні у деяких категорій хворих може перевищувати 90%.

Кандидоз. Орофарингеальний кандидоз зустрічається приблизно у 30% онкологічних пацієнтів після хіміотерапії і більш ніж у 90% пацієнтів зі СНІД. Кандидозний езофагіт виявляється приблизно у 20% пацієнтів зі СНІД і приблизно у 11% з них є першим симптомом цього захворювання. Частота кандидозного езофагіту у пацієнтів з онкологічними, онкогематологічними захворюваннями та трансплантаційних хворих точно невідома. Провокуючими факторами зазвичай є антибіотики, які призначаються хворим з приводу лихоманки неясного генезу, і глюкокортикоїди, що призначаються для лікування “реакції трансплантат проти господаря” після алогенної ТКМ або реакції відторгнення при трансплантації внутрішніх органів.

Інвазивний кандидоз має місце у пацієнтів після ТКМ приблизно в 25% випадків, зазвичай під час нейтропенії, через 1 - 2 тижні після ТКМ. Смертність при кандидемії досягає 40%, а при поліорганному ураженні - 90%.

Після трансплантації печінки інвазивний кандидоз відзначають в 1830% випадків, летальність ж перевищує 75%. Факторами ризику є відторгнення трансплантату та інфекція в черевній порожнині.

У пацієнтів зі СНІД зустрічається, в основному, поверхневий кандидоз, кандидурія і інфекція, пов'язана з центральним венозним катетером.

Інші грибкові інфекції. Важливе клінічне значення, крім раніше згаданого зігомікозу, має криптококоз. Найбільш часто криптококоз відзначають у пацієнтів зі СНІД. Цю інфекцію виявляють у 5-12% таких хворих і приблизно у 4% криптококоз ЦНС є маніфестацією СНІД. У пацієнтів з нейтропенією це захворювання дуже рідкісне і не належить до захворювань, що підлягають до обов'язкового диференціального діагнозу при синдромі лихоманки неясного генезу.

Тим не менш, у пацієнтів з лімфопроліферативними захворюваннями (хвороба Ходжкіна, хронічний лімфолейкоз) на тлі комбінованої хіміотерапії частота криптококозу може досягати 8%.